一项新的研究表明，神经丛蛋白2（Neuropilin2）调控大脑回路的发育，其破坏会导致自闭症样行为和癫痫发作。这项研究建议，针对早期神经元发育的干预措施可能会带来更好的自闭症和癫痫治疗方案。
协同研究推动未来治疗的发展，旨在缓解自闭症和癫痫的症状。
神经丛蛋白2基因编码一种对脑内细胞间通讯至关重要的受体，在塑造神经回路发育中起着关键作用。神经丛蛋白2调控抑制性神经元的迁移和兴奋性神经元的突触连接的形成和维持——这些过程对于正常的大脑功能至关重要。
最近，由加州大学河滨分校（UC Riverside）的神经科学家Viji Santhakumar领导的研究团队与新泽西州纽瓦克的罗格斯大学（Rutgers University）研究人员合作，提供了关于该基因如何影响与自闭症谱系障碍和癫痫相关的行为变化的新见解。这项发表在《自然分子精神病学》（Nature Molecular Psychiatry）上的研究确定了开发治疗这些共病症状的潜在途径。
探究神经丛蛋白2的机制
先前的研究已经将神经丛蛋白2基因的突变与神经系统疾病如自闭症和癫痫联系起来，但涉及的机制尚不清楚。在这项研究中，Santhakumar及其合作者创建了一个“选择性抑制性神经元敲除”小鼠模型，以考察删除神经丛蛋白2基因的后果。
他们发现，缺乏神经丛蛋白2会损害抑制性神经元的迁移，从而破坏大脑中兴奋性和抑制性信号之间的微妙平衡。
“这种失衡导致了自闭症样行为和癫痫发作风险增加，”Santhakumar说，她是该研究的主要调查员，也是分子、细胞和系统生物学教授。“我们的研究结果突显了单个基因如何影响大脑中的兴奋性和抑制性系统。我们证明，扰乱抑制性回路的发育足以导致自闭症相关行为和癫痫共同发生。通过更好地了解神经丛蛋白2在大脑回路形成中的作用，我们可以开发出更有针对性的疗法来治疗这些疾病的多种特征。”
抑制性神经元迁移的紊乱
该研究的独特之处在于关注抑制性神经元的迁移，这一过程由神经丛蛋白2发挥重要作用。通过在关键发育窗口期间选择性删除神经丛蛋白2，研究人员发现抑制性调节的损伤，导致行为灵活性、社交互动能力下降以及癫痫发作风险增加。
研究结果表明，针对特定神经元发育阶段的干预可能为治疗开辟新的途径，如果早期检测到这些紊乱，甚至可以预防其发生。
“通过隔离抑制性回路形成的机制，我们可能能够开发出改善自闭症患者预后的治疗策略，尤其是那些经历癫痫发作的患者，”Santhakumar说。
Santhakumar于2018年从罗格斯大学来到加州大学河滨分校，以扩展她对健康和疾病中大脑回路功能的多层次理解的研究愿景，并揭示导致发育性脑部疾病（如自闭症）的生物过程。当前的合作研究采用了行为和生理评估方面的尖端技术。研究团队得到了罗格斯大学脑健康研究所和新泽西州自闭症谱系障碍委员会的资助。
“这项研究是理解自闭症和癫痫的遗传和回路基础的重要一步，”Santhakumar说。“继续探索精确调控回路发育和维持的机制至关重要，因为这些知识最终可以帮助我们为一系列发育性疾病（从自闭症到注意力缺陷多动障碍和精神分裂症）开发新的干预措施。”
参考文献：“抑制性神经元中神经丛蛋白2表达失调会损害海马回路发育，增加自闭症相关行为和癫痫发作的风险”，作者：Deepak Subramanian、Carol Eisenberg、Andrew Huang、Jiyeon Baek、Haniya Naveed、Samiksha Komatireddy、Michael W. Shiflett、Tracy S. Tran 和 Vijayalakshmi Santhakumar，2024年11月22日，《分子精神病学》。DOI: 10.1038/s41380-024-02839-4
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