雌激素调节女性的暴饮行为，导致她们在提供酒精后的前30分钟内“预热”，即大量饮酒。据威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）领导的一项临床前研究发现，循环中的雌激素增加女性暴饮酒精的摄入量，并有助于这种行为中的性别差异。该研究于12月30日发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上，可能会为治疗酒精使用障碍带来新的方法。
“我们对驱动女性饮酒行为的了解较少，因为大多数关于酒精使用的研究所用的实验对象都是雄性。”资深作者、药理学副教授克里斯汀·普莱尔博士（Dr. Kristen Pleil）表示。然而，女性也会过度饮酒，并且比男性更容易受到酒精的负面影响。最近的研究表明，在疫情期间，女性的重度饮酒增幅超过了男性。这种行为对女性健康有重要后果，“因为许多研究表明，这种饮酒模式会增强酒精的危害作用。”普莱尔博士说。事实上，疫情期间及之后，女性因酒精相关问题住院和并发症的数量远高于男性。
雌激素峰值与酒精消费增加相关
在2021年的研究中，普莱尔博士及其团队发现，大脑中一个名为终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis, BNST）的区域中，特定亚群的神经元在雌性小鼠中比雄性更活跃，这种增强的活动与暴饮行为有关。但是什么使得这种神经回路在女性中更加活跃呢？“雌激素对许多行为有强大的影响，尤其是在女性中。”普莱尔博士说。“因此，它也可能调节饮酒行为。”
为了评估雌激素的潜在作用，研究人员，包括第一作者利亚·扎勒博士（Dr. Lia Zallar），当时是普莱尔实验室的研究生，开始监测雌性小鼠在整个发情周期中的激素水平，然后提供酒精。他们发现，当雌性体内雌激素水平较高时，其饮酒量明显多于雌激素水平较低的日子。
这种增强的暴饮行为反映在BNST中相同神经元的高度活跃上。“当雌性从装有酒精的瓶子中喝下第一口时，这些神经元就会疯狂活动。”普莱尔博士说。“如果她处于高雌激素状态，它们会更加疯狂。”这种额外的神经活动意味着小鼠会在酒精提供后的最初30分钟内更猛烈地饮酒，普莱尔博士称之为“前置加载”。
意外发现：细胞表面受体使雌激素快速起效
尽管研究人员怀疑雌激素会对饮酒产生影响，但他们对其作用机制感到惊讶。这种类固醇激素通常通过与受体结合，然后进入细胞核改变特定基因的活性来调节行为——这一过程可能需要数小时。
然而，普莱尔博士及其团队意识到，当雌激素直接注入BNST时，神经元会在几分钟内兴奋并引发暴饮行为，因此一定还有其他机制在起作用。于是，研究人员测试了一种经过改造的雌激素，使其无法进入细胞并与核受体结合——这项化学工程由威尔康奈尔医学院药理学助理教授雅各布·格里博士（Dr. Jacob Geri）完成。他们确定，当雌激素促进暴饮时，它是与神经元表面的受体结合，直接调节细胞间通信。
“我们认为这是第一次有人证明，在正常的发情周期中，卵巢产生的内源性雌激素可以利用如此快速的机制控制行为。”普莱尔博士说。这种快速作用驱动了在雌激素高峰时的酒精前置加载。
研究团队确定了介导这一效应的雌激素受体，并发现它表达在兴奋的BNST神经元和其他脑区的神经元中，这些神经元会激发它们。研究人员现在正在研究这种效应的信号传导机制，并将检查相同的系统是否也调节雄性的饮酒行为。
“所有雄性也具备这种基础结构：雌激素受体和基本的回路组织。”普莱尔博士说。唯一的区别将是雌激素的来源，在没有卵巢来源的雄性中，睾酮会在大脑中局部转化为雌激素。
抑制合成雌激素的酶可以提供一种选择性减少激素水平激增时酒精消费的新疗法。目前用于治疗雌激素敏感癌症的FDA批准版本的这种抑制剂，或许可以与调节BNST神经元产生的化学物质下游效应的化合物结合，为治疗酒精使用障碍提供一种新的、有针对性的方法。
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