一项由威尔康奈尔医学院科学家进行的新研究发现，一种名为EZH2的酶在驱动治疗耐药前列腺癌中具有意想不到的作用。这一发现可能为那些治疗选择有限的患者带来新的疗法，并增加了研究团队在了解晚期前列腺癌如何发展出针对雄激素受体靶向治疗的耐药性的显著进展。
前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因之一，每年在美国就有超过30,000人因此丧生。虽然大多数前列腺癌最初对雄激素受体阻断疗法有反应，但一些肿瘤会进化成一种高度侵袭性、治疗耐药的形式，称为神经内分泌前列腺癌。这种形式的癌症不再依赖于雄激素信号传导，因此难以治疗。了解这一转变已成为研究人员和临床医生的优先事项。
这项新研究由Homer T. Hirst III病理学肿瘤学教授Maria Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士领导，两人都是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的成员。该研究于11月20日发表在《自然通讯》上，发现前列腺癌细胞中一种名为PKCλ/ι的蛋白质缺失使得EZH2能够驱动侵袭性生长，即使存在雄激素受体抑制剂也是如此。通常情况下，PKCλ/ι限制EZH2的活性。然而，在用雄激素受体抑制剂处理的PKCλ/ι缺陷细胞中，会产生一种具有不同功能的EZH2替代形式。这种形式的EZH2不是抑制肿瘤抑制基因，而是促进快速蛋白质生产和激活如TGF-β等生长因子，从而在肿瘤周围创造一个促进癌症进展的环境，尽管存在雄激素受体抑制剂。
“这项研究揭示了前列腺癌治疗耐药背后的关键机制，提出了新的治疗途径。”Diaz-Meco博士说，“通过了解EZH2在这种背景下的作用，我们可能会重新使肿瘤对雄激素受体抑制剂敏感，或使癌症对靶向治疗（如免疫疗法）产生新的敏感性。”
在临床前研究中，研究团队针对EZH2的替代活动评估了潜在的治疗解决方案。他们发现，抑制蛋白质合成或TGF-β通路可以有效逆转PKCλ/ι缺陷癌细胞的耐药性。阻断EZH2的替代功能恢复了对恩杂鲁胺等雄激素受体疗法的敏感性。此外，由于TGF-β与肿瘤中的免疫抑制有关，抑制这一通路可以增强免疫疗法的效果，而单独使用免疫疗法对前列腺癌的效果有限。
研究人员指出，PKCλ/ι的缺失在癌细胞中创造了独特的脆弱性，这表明将EZH2抑制剂与雄激素受体靶向疗法结合可能显著抑制肿瘤生长。然而，他们警告说，在高PKCl/i水平的肿瘤中抑制EZH2有时会抵消治疗效果，强调了为PKCl/i水平降低的患者量身定制治疗的必要性。鉴于EZH2通路的复杂性，实现精确平衡至关重要，以避免逆转治疗效果。
这项研究为临床试验奠定了基础，这些试验将结合雄激素受体抑制剂与EZH2或TGF-β抑制剂，用于治疗耐药前列腺癌患者，特别是那些PKCλ/ι缺陷的患者。针对这些通路不仅有望克服雄激素受体耐药性，还可以扩大这种具有挑战性的癌症的治疗选择。
Moscat博士强调了这项研究背后的协作努力，这是建立在先前关于PKCλ/ι在癌症进展中作用的研究成果之上的。该研究的共同第一作者包括博士后研究员Shankha Chatterjee博士、讲师Juan Linares博士、博士后研究员Tania Cid-Diaz博士和病理学和实验医学助理教授Angeles Duran博士，他们都是Moscat和Diaz-Meco实验室的成员。
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