随着对用于CAR-T疗法的T细胞类型（即αβ CD3+ T细胞）的了解越来越多，不那么常规的亚群如γδ T细胞的优势也逐渐显现。我们探讨了γδ T细胞的巨大潜力，以及在获取和扩大足够数量以治疗足够多患者方面的挑战。
T细胞增强了人体的免疫系统，使其能够更有效地攻击癌细胞。图片来源：Meletios Verras via Shutterstock.
γδ T细胞在未满足的医疗需求方面具有显著潜力。然而，与其他T细胞相比，它们更难以获取，在外周血中仅占CD3+ T细胞总数的1%到5%。关键在于，γδ T细胞的作用机制意味着它们可以在HLA独立的情况下运作，并有潜力作为“现成”的同种异体疗法。
细胞疗法市场预计将在未来几年内激增。虽然CAR-T疗法在治疗所谓的液体肿瘤（如血液和骨髓肿瘤）方面变得越来越重要，也许还适用于自身免疫疾病的治疗，但γδ T细胞（一种不那么常规的亚群）正成为治疗实体瘤和最近自身免疫疾病的令人兴奋的新方法。然而，获取稀有的γδ T细胞并有效扩大生产规模仍然面临挑战。为了满足需求，开创性的研究正在进一步开发使用这些细胞的潜在救命疗法。
γδ T细胞与αβ T细胞：有何区别？
γδ T细胞是一小部分白细胞。它们特别适合癌症治疗，因为它们被肿瘤细胞表达的压力信号激活，而不是由特定组织类型的单一抗原激活。这意味着γδ T细胞对可能表达相同抗原的健康细胞表现出很少或没有毒性，这比传统CAR T细胞提供了安全优势。此外，γδ T细胞可以增强免疫系统的其他细胞，从而加强身体自然攻击癌细胞的能力。
“如果你看看现在的市场，有很多针对γδ T细胞的实体瘤应用，而CAR-T疗法迄今为止尚未解决这些问题。”特鲁莫生物技术和细胞技术公司细胞和基因治疗科学战略主管斯图尔特·吉布说。根据GlobalData的临床试验分析数据库，实体瘤仍然是制药行业未来的主要指标，全球正在进行约6,570项试验。这表明γδ疗法的巨大机会，它们还可以治疗“液体癌症”，即影响血液和骨髓的癌症。此外，今年首次注册了一项临床试验，调查使用γδ T细胞治疗自身免疫疾病的方法。
尽管γδ T细胞具有巨大的潜力，但在其可扩展性方面仍存在挑战。鉴于大多数试验尚未超过二期，吉布警告不要期望过高，因为知识仍在发展中。“我们处于二期。所以，有一些猜测，有一些有根据的推测。说γδ细胞肯定比CAR-T细胞有更好的安全性是过度推断。”他说，“但我认为γδ细胞有可能满足并超越目前的自体CAR-T空间，因为它们的作用机制不同。”
制造挑战的规模
像今天大多数其他可用的细胞疗法一样，γδ T细胞疗法也是自体的。细胞必须来自每个接受治疗的个体患者。该疗法涉及复杂的物流，因为细胞从患者体内取出，然后经过处理后再重新输入患者体内。现有的制造过程既昂贵又耗时，这对细胞疗法的成功规模化构成了重大障碍。
然而，γδ T细胞从患者体内提取更加困难，因为它们在外周血中的比例非常小。尽管在肠道和肺部的比例较高，但提取过程会更加侵入性和复杂。“血液中的细胞数量有限，你可以分离出来。”吉布解释道。“扩大生产的两阶段方法。在一个方法中，你需要从少量起始材料扩大到足够的量进行基因改造。然后是第二阶段的扩增，你可以使用饲养细胞或无饲养细胞的方法。”相比之下，常规T细胞遵循更线性的扩增过程。但吉布相信扩大γδ T细胞生产最终是可以实现的。
解决数量优先于质量的问题
由于可用于使用的生物材料数量有限，扩大γδ T细胞生产与常规T细胞方法不同。未来，对这种有限且有价值的材料的精心处理可能会通过人工智能（AI）得到增强。“在自体CAR-T方面，我们非常清楚正确的表型。对于γδ T细胞，目前还没有真正解决这个问题。”吉布说。“但一旦我们有了基础治疗方法，对于设备制造商来说，AI将在进料速率和其他关键加工参数方面发挥作用。”目前，我们处于一个奇怪的状态，数量优先于质量。一旦我们开始获得更现实的临床数据，AI将真正发挥作用，提高质量。
目前，扩大γδ T细胞过程的协议各不相同。吉布建议制造商退一步，花时间分析数据集和临床前过程，以了解大规模生产的最佳途径。
γδ T细胞的前景依然乐观
尽管存在挑战，市场前景仍然令人兴奋。吉布认为，在过去一年中，从事γδ领域的公司数量从10家增加到了15家——增长了50%。在这个快速发展的领域，寻求创新的制造商需要找到合适的合作伙伴来支持成功的规模化。“一旦二期试验结束，我们可以确定需要多少[γδ]细胞。因为我们不一定需要与CAR-T细胞相同的数量。”吉布补充道。“可能更少，因为某些CAR-T细胞带来的问题不存在。从我读过的临床报告来看，[γδ细胞]的细胞因子释放综合征发生率也较低。”
由于癌症和自身免疫疾病在全球范围内仍然普遍，γδ T细胞作为治疗方法的潜在影响可能是巨大的。从长远来看，它们的效果可能会远远超过CAR-T细胞。“已经有人尝试通过CRISPR或编辑技术生产同种异体CAR T细胞。但对于γδ细胞，我们不需要进行任何复杂的基因操作。”吉布指出。“如果一切顺利，它们绝对有潜力达到甚至超过CAR-T目前的水平。”
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