弗朗西斯·克里克研究所和Vividion Therapeutics的研究人员发现了一种化学化合物，能够精准阻断主要癌症驱动基因RAS与肿瘤生长关键通路的相互作用。
该化合物现已进入首次人体临床试验阶段，若被证实安全有效，有望用于治疗多种癌症类型，同时避免对健康细胞造成影响。
一种名为RAS的基因负责启动细胞生长通路，在约五分之一的癌症中发生突变。突变后的基因使RAS蛋白锁定在激活状态，指示癌细胞持续增大并不断分裂。
RAS蛋白位于细胞膜上，是细胞生长接力中的首位“选手”。但完全阻断RAS蛋白或其控制酶的活性可能导致副作用，因为这些生长通路对健康细胞同样重要。例如，与RAS相互作用的一种酶PI3K也参与胰岛素调节血糖水平，因此阻断PI3K可能引发高血糖。
然而，在发表于今日《科学》杂志的研究中，研究团队通过化学筛选和生物实验相结合，找到并测试了能够阻断RAS与PI3K相互作用而不对健康细胞产生副作用的化合物。
Vividion Therapeutics的科学家们发现了一系列小分子化合物，能不可逆地附着在RAS结合位点附近的PI3K表面。随后，利用克里克研究所研究人员开发的检测方法，他们发现这些化合物阻止了PI3K与RAS的结合，同时仍允许PI3K与其他分子（如胰岛素通路中的分子）相互作用。
克里克研究所肿瘤基因生物学实验室的研究人员与Vividion团队在携带RAS突变肺癌的小鼠模型中测试了其中一种化合物，发现该治疗能抑制肿瘤生长。重要的是，他们检查后未观察到高血糖的证据。
随后，研究团队将这种新候选药物与一种或两种其他靶向RAS通路中酶的药物联用进行测试。与单独治疗相比，这种组合产生了更强效且持久的肿瘤抑制效果。
最后，研究团队还在携带HER2基因突变肿瘤的小鼠模型中测试了该候选药物。HER2是一种在乳腺癌中常过表达的癌症驱动基因，其蛋白也与PI3K相互作用。研究人员观察到类似的肿瘤生长抑制效果，且令人惊讶的是，这种效果独立于RAS，表明该候选药物可能适用于阻断更多类型肿瘤的生长。
目前，该药物已进入首次人体临床试验，旨在测试其对携带RAS和HER2突变人群的安全性和副作用。该试验还将评估这种潜在疗法与靶向RAS的其他药物联用是否更为有效。
克里克研究所肿瘤基因生物学实验室首席组长朱利安·唐沃德表示：“鉴于RAS基因在多种癌症中发生突变，多年来我们一直在探索如何阻止它与细胞生长通路的相互作用，但副作用阻碍了治疗方法的开发。我们的合作努力通过特异性靶向PI3K和RAS的相互作用克服了这一挑战，使PI3K能够自由结合其其他靶标。看到这些临床试验启动令人振奋，这凸显了理解化学和基础生物学对于开发潜在帮助癌症患者的疗法的重要性。”
Vividion首席科学官马特·帕特里切利博士表示：“这一发现是新发现方法如何开辟全新癌症治疗途径的绝佳范例。通过设计阻止RAS和PI3K连接的分子，同时允许健康细胞过程继续进行，我们找到了一种选择性阻断关键癌症生长信号的方法。看到这项科学进展进入临床阶段令人无比欣慰，它有潜力为患者带来真正的改变。”
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