科学家发现，导致罕见儿童疾病维西综合征（Vici syndrome）的EPG5基因突变也会增加晚年患帕金森病和痴呆症的风险。该基因在自噬过程中起着关键作用，自噬是细胞清除受损物质的过程。
当这一系统失效时，有害蛋白质会逐渐积累，损害神经细胞。这项研究揭示了早期神经发育障碍与晚发性神经退行性疾病之间的直接生物学联系，为共享治疗靶点带来了希望。
关键事实：
- 共同机制： EPG5基因突变破坏自噬过程，将罕见的儿童疾病与成人神经退行性变联系起来。
- 更广泛的影响： 携带EPG5基因错误的个体可能在青少年或成年期发展为帕金森病或痴呆症。
- 治疗启示： 研究结果强调了研究超罕见疾病如何指导常见神经系统疾病的治疗。
根据最新研究，已知会导致婴儿严重神经发育障碍的基因错误也与青少年和成年期帕金森病的发展相关联。
发表在《神经病学年鉴》（Annals of Neurology）上的这项研究关注了一种名为EPG5的基因。该基因的错误已知会导致维西综合征（Vici syndrome）——一种罕见且严重的遗传性神经发育障碍，早期就会显现并影响多个器官系统。
现在，伦敦国王学院（King's College London）、伦敦大学学院（UCL）、科隆大学和马克斯·普朗克衰老生物学研究所（Max Planck Institute for Biology of Ageing）的研究人员发现，同一基因的错误与导致更常见年龄相关疾病（如帕金森病和痴呆症）的神经细胞变化相关联。
伦敦国王学院儿科神经病学教授、该研究的主要作者兼高级合著者海因茨·容布卢特（Heinz Jungbluth）教授表示："这项研究得到了患者组织的支持，源于我们早期的观察，即维西综合征患儿亲属患帕金森病的风险明显增加，此前我们国王学院团队已发现EPG5是该疾病的致病因素。"
"我们的研究表明，虽然（超）罕见疾病如维西综合征（目前在英国已知的患者少于10名儿童）很少被视为优先研究对象，但对这些疾病的研究可能为更常见疾病提供重要见解，并带来显著的公共健康益处。"
"了解这些毁灭性且常常危及生命的疾病的病因对于治疗方法的开发至关重要，从而为患者及其家属带来希望。"
在这项迄今为止同类研究中规模最大的研究中，科学家团队分析了来自全球211名具有EPG5罕见错误的个体的临床和遗传数据。他们发现，这些基因错误的影响比先前所知的更广泛且多变——虽然一些个体在出生前或出生后不久就被确诊为危及生命的维西综合征，但其他人则表现出轻微得多的症状，包括运动、语言和学习延迟。
研究人员还发现，研究中包括的一些患者在青少年或成年早期发展为神经细胞退化，导致帕金森病和痴呆症。在某些案例中分析的脑部扫描显示脑部额外的铁质积累，这是其他密切相关神经发育障碍的特征。
伦敦大学学院（UCL）皇后广场神经学研究所的联合第一作者雷扎·马鲁菲安（Reza Maroofian）博士表示："我们的发现将EPG5功能障碍与帕金森病联系起来，突显了神经发育障碍和神经退行性疾病如何在机制上相互关联，并增加这类疾病的名单。"
"这项研究强调了对罕见儿科脑部障碍的见解如何指导我们对更常见的成人发病神经退行性疾病（如帕金森病和痴呆症）的理解。"
EPG5基因参与一个称为自噬的重要细胞过程，细胞在此过程中分解不需要的或受损的成分，并将它们回收成新部件或处理掉。EPG5基因产生的蛋白质参与这一过程的最后阶段——将待处理的部分连接到细胞的废物处理单元，以便从细胞中移除。
为探索支持其发现的生物学机制，研究人员使用了患者来源的细胞和模型生物，包括小鼠和微小线虫秀丽隐杆线虫（C. elegans），并在EPG5中引入了错误。
这些实验表明，该基因的遗传错误破坏了细胞清除受损成分的能力，导致与帕金森病密切相关的蛋白质积累。
容布卢特教授同时也是盖伊和圣托马斯NHS基金会信托（Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust）下属伊芙琳伦敦儿童医院（Evelina London Children's Hospital）的儿科神经病学顾问，他表示："以EPG5为例，我们的发现表明，早发性神经发育障碍和晚发性神经退行性疾病存在终身连续性，更具体地说，在不同物种中保存的相同基本细胞机制中，异常神经发育和退化之间存在引人入胜的联系。"
伦敦国王学院功能基因组学讲师、该研究的联合高级作者马诺利斯·凡托（Manolis Fanto）博士补充道："这个项目突显了基础神经科学家和临床神经科学家之间合作的重要性，以揭示遗传性基因疾病在各个生命阶段的复杂机制后果。"
该研究提供了对自噬错误如何支撑一系列终身神经系统疾病的新理解，并可能为针对这些疾病共同驱动因素的未来治疗方法铺平道路。
关键问题解答：
问：什么是维西综合征（Vici syndrome）？
答：维西综合征是一种由EPG5基因突变引起的罕见遗传性神经发育障碍。它影响多个器官系统，包括大脑、肌肉、心脏和免疫系统，导致严重的发育迟缓和其他并发症，这些通常在生命早期出现。
问：研究人员对EPG5基因有什么发现？
答：长期以来已知导致婴儿维西综合征的EPG5错误，也与晚年帕金森病和痴呆症相关联。
问：EPG5如何影响大脑？
答：EPG5控制细胞如何处理受损物质；当功能受损时，蛋白质积累并损害神经元，导致神经退行性变。
问：为什么这项研究很重要？
答：它弥合了罕见儿科脑部疾病与广泛成人疾病之间的差距，揭示了可能被新治疗方法针对的共享生物通路。
研究摘要：
关键自噬锚定因子EPG5的突变将神经发育障碍与神经退行性疾病（包括早发性帕金森综合征）联系起来
目标
自噬是一种具有重要细胞内稳态作用的基本生物通路。在自噬过程中，包括线粒体在内的缺陷货物被靶向溶酶体进行清除和回收。
自噬基因EPG5的隐性截短变异与维西综合征相关，维西综合征是一种严重的早发性神经发育障碍，涉及广泛的多系统。在此，我们旨在阐明扩展的、与年龄相关的EPG5相关疾病谱。
方法
我们调查了迄今为止确定的最大EPG5相关患者队列的临床、放射学和分子特征，并通过EPG5缺陷的细胞和动物模型的实验研究进行了补充。
结果
通过全球合作，我们确定了211名具有隐性EPG5变异的患者，其中97名此前未发表过。表型谱从产前致死表现到较轻的孤立性神经发育障碍不等。
一种新型Epg5敲入小鼠模型，模拟了复发性EPG5错义变异，表现出运动障碍和与较轻表现中神经系统疾病特别相关的脑区自噬缺陷。
我们队列中新型的与年龄相关的神经退行性表现包括青少年期发病的帕金森综合征和伴认知衰退的肌张力障碍，以及肌阵挛。放射学特征表明与脑铁积累障碍存在新兴的连续性。
患者成纤维细胞显示PINK1-Parkin依赖的线粒体自噬清除缺陷和α-突触核蛋白过表达，表明观察到的神经退行性表型的细胞基础。在秀丽隐杆线虫中，EPG5敲低导致运动障碍、线粒体自噬清除缺陷和线粒体呼吸变化，这与帕金森病相关基因敲低的秀丽隐杆线虫观察结果相当。
解释
我们的研究结果说明了与致病性EPG5变异相关的终身神经系统疾病连续性，通过缺陷自噬这一共同点将神经发育障碍和神经退行性疾病联系起来。
【全文结束】
