预测建模助力小分子制剂开发：先进算法的应用
作者：
辛西娅·A·查伦纳（Cynthia A. Challener）
核心要点
- 人工智能与机器学习技术正在革新制药制剂开发，通过优化辅料选择和预测稳定性，显著减少研发所需的时间与资源。
- 药物溶解度低是主要挑战，AI/ML通过探索复杂制剂空间提升口服生物利用度，提供有效解决方案。
- AI/ML模型可处理大型数据集，揭示非线性关系，支持更广泛的设计空间探索，从而加速优化周期。
- 结合自动化与主动学习的AI/ML技术能最大化实验价值，减少活性药物成分消耗，并提高发现可规模化配方的可能性。
人工智能与机器学习有望提升研发成功率。
先进药物发现工具正推动具有复杂理化特性的新型小分子研发，这些特性虽赋予药物优异的生物与药理活性，却同时为制剂开发带来巨大挑战——需确保药物精准递送至作用靶点。活性药物成分（API）的药代动力学与药效学受多种分子特性影响，这些特性既可独立作用，亦会与辅料、缓冲剂产生相互作用。针对此类复杂分子，传统经验法需耗费大量时间与资源进行配方筛选，而在当前亟需降本增效的研发环境中，这种模式已难以为继。制剂科学家正转向基于人工智能（AI）和机器学习（ML）的预测建模方法及平台化制剂流程，以更快速、全面地评估复杂分子与先进递药技术的制剂空间（1-4）。
从学术研究走向工业应用
AI/ML在工业制药制剂开发中的应用尚处萌芽阶段。“当前进展多源于学术研究，这些成果常为未来产业创新埋下种子，同时新兴初创企业与开源模型的持续优化也推动了发展，”Intrepid Labs首席科学官兼联合创始人保罗里克·班尼根（Pauric Bannigan）指出。
“兴趣正快速增长，这源于业界日益认识到AI/ML在探索高维制剂设计空间、优化辅料选择及预测稳定性或释放性能方面的潜力，”班尼根观察到。结合当前实验室自动化技术的飞速进步，他相信AI/ML应用于制剂开发只是时间问题。
如何攻克日益复杂的制剂挑战？
小分子药物开发者面临多重挑战，其中许多恰适合AI/ML技术解决，班尼根如是说。
德国达姆施塔特默克集团（Merck KGaA）生命科学事业部工艺解决方案部门辅料业务负责人丹尼尔·约瑟夫·普赖斯（Daniel Joseph Price）强调，药物溶解度低位列首位——当前研发管线中约70%-90%的药物受此困扰（5）。他指出：“此问题在新型候选药物中尤为突出，因其常突破‘里宾斯基五规则’（6），该规则设定了口服生物利用度的基础标准。在此背景下，克服溶解度障碍以确保有效口服给药，进而提升患者依从性至关重要。”
班尼根补充的其他挑战包括：实现控释与缓释系统的精确释放动力学、早期识别可放大性与可制造性、以及筛选过程中最小化API浪费。“这些挑战均涉及多维问题，数十种辅料与工艺参数以非线性方式相互作用，”他表示。
解决这些问题的配方常需多种辅料组合。科学家必须测试不同辅料组合、浓度及工艺参数（如搅拌速度与时间、温度控制、压缩力度、干燥方法与速率等）以确定最优设计。即使约束严格，探索空间仍极为庞大。班尼根举例：若含3种辅料、5种浓度梯度、5项工艺参数各设3档，潜在配方总数达3,645,000种——这已是保守估计。“现实中，配方常采用更多辅料及比例变化，附加更多工艺参数，可能性可达数千万乃至数亿，”他解释道。传统方法（包括基于统计学的预测建模）根本无法全面探索如此庞大的空间。
班尼根进一步指出，制药制剂是高维度、稀疏数据的挑战领域，数十种辅料与工艺参数以非线性方式交互作用。
AI/ML的变革潜力
班尼根强调，若无AI/ML，无数突破性配方及其潜在药物将埋没于噪声中，传统试错法难以察觉。“AI/ML能通过建模交互作用、学习每次实验结果，并将探索导向最具信息量与前景的设计区域，从而破解复杂性，”他主张。
具体而言，AI/ML可映射组分与性能间的多目标复杂关系；识别人类直觉可能忽略的解决方案；并通过主动学习实时适应新实验数据。“通过高效探索庞大组合空间，AI/ML不仅加速稳健可规模化配方的发现，还减少API浪费、提升达成目标产品特性（TPP）的概率，让高潜力药物浮出水面，”他观察到。
普赖斯认同AI/ML在制剂开发中的应用为当前挑战提供变革性方案。“借助AI/ML，科学家可精简流程，有效缩小设计空间，聚焦于可能产生显著影响的配方与辅料，避免陷入 exhaustive 试错测试，”他表示。
“此外，AI/ML使研究者能探索更广泛的选项，推动创新解决方案，无需投入传统制剂试验所需的大量时间，”普赖斯补充道。例如，他预见企业将利用AI/ML技术尝试超越常规的化学组合与解决方案，拓展药物配方创新边界。“这一战略转变最终将带来更有效的疗法与改善的患者结局。”
优化预测性制剂建模
普赖斯指出，传统上制剂开发依赖机理模型或简化模型指导决策，如阿伦尼乌斯方程预测加速条件下的药物稳定性，或“里宾斯基五规则”评估小分子的类药性与口服生物利用度。这些基于物理化学与经验规则的模型在数据有限时仍能为成熟系统提供准确可解释的结果。
然而，当前药物分子的复杂性与配方数据的体量、多样性正暴露机理模型的局限。普赖斯表示，许多新分子超出“五规则”化学空间，其行为难以用传统方程捕捉。
“在此演变中，AI/ML模型展现独特优势。机器学习算法能处理多维大数据集，捕捉配方变量与溶解度、稳定性、生物利用度等结果间的细微非线性关系，”普赖斯评论道。他补充，与机理模型不同，ML方法不受预设假设限制，可揭示人类专家难以察觉的模式，使科学家探索更广阔的设计空间、加速优化循环，并解决传统方法无法攻克的挑战。因此，尽管机理模型仍是制剂科学的基石工具，AI/ML为新型药物开发提供了强大补充能力。
班尼根认为，AI/ML算法的优势在于可直接整合至现有预测模型，将静态实验计划转化为动态适应过程。“不同于设计实验法（DoE）初始设定的固定测试集，AI/ML从少量实验起步，学习结果后即时更新下一轮建议。此循环重复，聚焦高潜力区域并跳过无效路径，”他解释道。相比传统方法，其优势在于速度、效率与覆盖范围。“基于AI/ML的预测模型能以更少API更快识别高潜力配方，且常找到传统方法无法触及的解决方案。”
强化平台化制剂策略
AI/ML还可优化制剂开发的平台化流程。班尼根举例说明，此类技术可作为“自驱动实验室”与自动化制剂平台的决策引擎。“此时，AI/ML系统实时分析实验数据，推荐最具信息量的后续实验，并识别多条可行配方路径而非过早收敛于单一方案，”他解释道。该系统还标准化工作流程，使每个项目受益于平台累积的学习成果。
普赖斯补充，整合至自动化实验平台后，AI/ML不仅能降低人工操作所需的劳动强度与变异性，还能生成海量高质量一致性数据，用于训练与优化机器学习模型，揭示可能被忽视的复杂模式。
普赖斯还强调，“主动学习”策略（如贝叶斯优化）的整合进一步增强了此过程。该策略与ML模型协同工作，迭代选择最能高效降低模型不确定性、加速最优配方搜索的实验。
“自动化、AI/ML与主动学习的协同效应使研究者最大化每次实验价值，加速配方优化，并攻克棘手的制剂开发问题，”普赖斯表示。他补充道：“这些进步助力药物开发者更快创新、降低成本，并在制剂全生命周期中做出更自信、循证的决策。”
班尼根认为：“自动化、AI/ML与主动学习结合形成的紧密集成、数据丰富的闭环循环，不仅加速设计-构建-学习流程并提升实验效率，还减少API消耗，增加发现可规模化高性能配方的可能性。”他相信，这种智能迭代过程将帮助企业识别新型制剂方案，最终发掘原本无法发现的变革性药物。
提升候选药物成功率
加速制剂开发与探索新策略并非AI/ML在制剂空间探索中的唯一优势。班尼根指出，通过快速聚焦于最可能达成目标产品特性的配方，AI/ML还能减少早期淘汰率与后期因化学、制造和控制（CMC）问题导致的失败。
“这种定向方法从源头改善体外-体内相关性，更早识别可规模化配方，并节约API供并行探索备用候选物。结果是，更多有前景的小分子药物能顺利通过开发阶段并惠及患者——本质上将潜在疗法更快、更安全地转化为上市药品，”班尼根主张。
一个工业实例是默克集团（达姆施塔特，德国）开发的预测模型：该模型无需前期实验即可准确预测多种API的共晶配体。普赖斯指出，最优共晶通常比原API溶解度显著提升，但识别过程困难。该AI模型基于精心筛选的大型测试药物与配体数据集训练（覆盖广阔化学空间），并辅以针对性实验数据，已被证实将最优配体发现概率提升至试错法的三倍（2）。
尽管存在历史数据碎片化、文化与监管对可解释性的谨慎要求，以及自动化基础设施不足等障碍，班尼根预计AI/ML将在未来1-3年内成为制剂工作流程的标准组成部分。他预见此类系统将与高通量平台集成，推动更快的设计-构建-学习循环，并利用主动学习实时适应——由大型语言模型（LLMs）指导模型设计与实验选择，后者可快速整合文献、历史数据与领域知识。
长期来看（3-10年），班尼根预测基础模型、联邦学习与AI驱动的辅料设计将把制剂开发从试错法转变为精准工程，LLMs将演变为专业科学协作者。“在此未来，更多疗法将成功从开发阶段推进至所需患者手中，”他总结道。
参考文献
- Huanbutta, K.; et al. Artificial Intelligence-Driven Pharmaceutical Industry: A Paradigm Shift in Drug Discovery, Formulation Development, Manufacturing, Quality Control, and Post-Market Surveillance. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024 203, 106938. DOI: 10.1016/j.ejps.2024.106938
- Merck KgaA, Harnessing AI To Speed Up Drug Formulation. EMD Group Science Space Blog, emdgroup.com.
- Bannigan, P.; et al. Machine Learning Directed Drug Formulation Development. Advanced Drug Delivery Reviews, 2021 175, 113806. DOI: 10.1016/j.addr.2021.05.016
- Konagurthu, S. Revolutionizing Drug Development: AI-driven Solutions for Poor solubility and Bioavailability. Patheon Blog, Patheon.com, April 15, 2024.
- Ting, J.M.; et al., Advances in Polymer Design for Enhancing Oral Drug Solubility and Delivery. Bioconjugate Chemistry, 2018 29 (4), 939-952. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00646
- Halford, B. Wrestling with Lipinski’s Rule of 5. C & E News, 2023 101 (8).
作者简介
辛西娅·A·查伦纳（Cynthia A. Challener）博士是《制药技术》（Pharmaceutical Technology®）特约编辑。
文章详情
《制药技术》（Pharmaceutical Technology®）
第49卷 第8期
2025年10月
页码：14-17
引用格式
引用本文时：Challener, C. A. Predictive Modeling for Small-Molecule Formulation Development Using Advanced Algorithms. Pharmaceutical Technology 2025 49 (8).
【全文结束】
