一种新型实验分子帮助恢复大脑免疫细胞的保护状态，使其能够更好地控制有毒的阿尔茨海默病斑块。在动物模型中，这种治疗减少了斑块积聚并改善了记忆，表明这是一种对抗该疾病的新希望。图片来源：Shutterstock
科学家们开发出一种实验性分子，帮助大脑免疫细胞重新对抗阿尔茨海默病，在动物研究中减少了有毒斑块并改善了记忆。
科学家们发现了一种实验性分子，它似乎可以通过帮助免疫细胞再次控制与该疾病相关的有毒蛋白质沉积，来恢复大脑对抗阿尔茨海默病的一些天然防御机制。发表在《细胞死亡与疾病》期刊上的研究结果表明，这种名为OLE的分子在动物研究中减少了有害的β-淀粉样蛋白斑块并改善了记忆。
这项研究由西班牙国家研究委员会(CSIC)和米格尔·埃尔南德斯埃尔切大学(UMH)联合成立的神经科学研究所(IN)的何塞·比森特·桑切斯·穆特(José Vicente Sánchez Mut)领导，并与瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的约翰内斯·格拉夫(Johannes Gräff)合作进行。
恢复大脑的天然防御
阿尔茨海默病的一个显著特征是大脑中β-淀粉样蛋白斑块的积聚。通常，称为小胶质细胞的特化免疫细胞有助于清除这些有毒蛋白质沉积。但随着阿尔茨海默病的发展，小胶质细胞逐渐失去大部分保护大脑的能力，导致斑块积聚并对附近神经元造成损害。
研究人员发现，源自PM20D1基因的OLE分子可以帮助将这些免疫细胞重新转变为更具保护性的状态。经过处理的小胶质细胞不会变得功能失调，而是会向β-淀粉样蛋白斑块移动并将它们包围，形成一道保护屏障，限制斑块与神经元的接触。这减少了斑块的大小及其对脑组织的有害影响。
小胶质细胞（红色）通过包裹和减小淀粉样斑块（蓝色）的大小来对治疗作出反应，并保护神经元。细胞核显示为绿色。图片来源：UMH CSIC神经科学研究所
"最重大的发现之一是我们确定了一种能够恢复小胶质细胞保护功能的分子，"桑切斯·穆特解释道。"在阿尔茨海默病中，这些细胞会逐渐受损。我们的结果表明，这一过程可以逆转，为对抗该疾病指明了新的治疗和研究途径，"这位领导神经科学研究所CSIC-UMH衰老与阿尔茨海默病功能表观基因组学实验室的研究人员补充道。
OLE在动物研究中改善记忆
为了评估OLE的效果，研究团队在几个实验模型中测试了这种分子。
首先，研究人员使用了能产生β-淀粉样蛋白的基因改造线虫(C. elegans)，这使他们能够快速研究该蛋白质的毒性效应。经OLE处理的线虫积累的蛋白质聚集体更少，运动能力得到改善，表明该分子减少了与疾病相关的损伤。
研究人员还用OLE治疗了阿尔茨海默病的小鼠模型三个月。治疗后，小鼠在记忆测试中表现更好，大脑中的β-淀粉样蛋白斑块更少。
大脑免疫细胞反应最强烈
为了更好地了解OLE的工作原理，研究人员检查了大脑中数千个单个细胞的活动。
他们的分析显示，小胶质细胞是受治疗影响最强烈的细胞。接受OLE后，这些免疫细胞激活了清除β-淀粉样蛋白的通路，并重新获得了向斑块迁移和包围斑块的能力。
"单细胞分析使我们能够确定小胶质细胞是对治疗反应最强烈的细胞，"该研究的第一作者维多利亚·波齐(Victoria Pozzi)说。"在此基础上，我们观察到这种化合物帮助这些细胞向β-淀粉样蛋白斑块移动，并更好地控制与疾病相关的损伤，"这位研究人员补充道。
神经科学研究所CSIC-UMH衰老与阿尔茨海默病功能表观基因组学实验室的研究团队。图片来源：UMH CSIC神经科学研究所
额外的实验室实验支持了这些发现。在细胞培养中，经OLE处理的小胶质细胞更有效地向β-淀粉样蛋白沉积移动并促进其清除。在暴露于类似阿尔茨海默病压力的独立神经元细胞培养中，该治疗也增加了神经元存活率，表明该分子可能也直接保护神经细胞。
未来阿尔茨海默病治疗的潜在途径
研究人员表示，这些发现突显了OLE作为未来阿尔茨海默病疗法基础的潜力。这项工作受到两项欧洲专利的保护，其中包括CSIC拥有的一项专利，反映了其潜在的转化和治疗价值。
参考文献："PM20D1-OLE通路诱导小胶质细胞重布线以改善阿尔茨海默病"，作者：维多利亚·波齐-鲁伊斯(Victoria Pozzi-Ruiz)、艾达·吉纳·德·格拉西亚(Aida Giner de Gracia)、莉莉安·格劳瑟(Liliane Glauser)、马里奥·罗曼尼(Mario Romani)、法蒂玛·甘特-拉赫曼(Fatima Gunter-Rahman)、亚历杭德罗·冈萨雷斯-拉蒙(Alejandro González-Ramón)、马哈茂德·哈吉-亚哈(Mahmood Haj-Yahya)、拉贾谢卡尔·科拉(Rajasekhar Kolla)、艾莉森·M·伯恩斯(Allison M. Burns)、希拉尔·A·拉休埃尔(Hilal A. Lashuel)、约翰·奥韦克斯(Johan Auwerx)、约翰内斯·格拉夫(Johannes Gräff)和何塞·V·桑切斯-穆特(Jose V. Sanchez-Mut)，2026年4月27日，《细胞死亡与疾病》。
该研究得到了瑞士痴呆症研究-西纳斯基金会(Switzerland)、帕斯夸尔·马拉加尔基金会的帕斯夸尔·马拉加尔研究员项目(PMRP)、西班牙科学、创新和大学部、国家研究机构(AEI)的塞韦罗·奥乔亚卓越中心项目、巴伦西亚自治区的普罗梅特奥项目、欧洲区域发展基金(ERDF)、CSIC跨学科主题平台PTI+ NEURO-AGING、瑞士国家科学基金会、瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)、欧洲研究委员会(ERC)、韩国国家研究基金会(NRF)和欧洲社会基金(ESF+)的支持。
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