变革性路线图
近一个世纪以来，基于动物的研究一直是药物安全评估的基础。如今，科学进步要求我们从根本上重新评估这一范式。人类器官、细胞和生理机能与其他所有动物物种有着关键性的差异，动物研究往往无法预测人类反应，药物开发总体成功率估计仅为10%。同时，预测人类对药物反应的人类中心模型（新方法学[NAMs]）的开发已经并将持续改善我们开发药物的方式。动物研究可能无法预测在人类中出现的毒性，反之，也可能产生误导性的安全信号，不恰当地终止对人类有用疗法的开发。如今，基于人类细胞系的计算模型、类器官和器官芯片在毒理学方面已经展示了强大的预测价值，具体取决于药物类别。
由于这些进展，2025年4月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《减少临床前安全研究中动物测试的路线图》。这标志着监管的根本性转变。与以往的指南不同，该文件为逐步淘汰存在等效或更佳替代方案的动物测试设定了具体时间框架。该倡议与2022年12月颁布的FDA现代化法案2.0相一致并予以扩展，该法案修改了《联邦食品、药品和化妆品法案》第505(i)条，明确指出动物测试可由替代的非临床测试取代。FDA路线图明确表示将转向依赖替代测试或NAMs，并消除不必要的动物测试。
NAMs包括源自人类的细胞培养物、类器官、球体、微生理系统（器官芯片）以及人工智能（AI）驱动的计算机模拟模型。这些以人为中心的工具具有更大的能力和潜力，能够更准确地再现人类生理机能。它们可以整合起来，提高对药代动力学、药效学、有效性和毒性的预测能力。
许多动物测试是不必要地进行的，例如当存在足够的人类数据来告知产品安全性时，当已知动物数据无法产生有用信息（例如，无关物种）时，或当药物属于已知毒理学研究结果的产品类别时。历史上，FDA默认要求提供2种动物物种的数据（例如，用于小分子和某些结合产品），即使安全问题可以在单一物种中解决，或者有时可以用NAMs取代（例如，用于充分了解的产品）。作为其自2025年开始的持续现代化工作的一部分，FDA正在通过纳入新策略重新评估其安全评估范式。
摆脱动物测试的转变代表了科学思维和证据生成的进步。它也提出了重要的伦理问题：动物不仅无法同意参加此类研究，而且通常在研究期间或完成后被安乐死，仅在美国，每年就有成千上万的动物（包括狗、非人灵长类动物和迷你猪）接受测试。最后，不必要的动物测试延长了将有效治疗带入市场的时间并增加了成本。FDA将审查现有政策并重新评估方法，以减少成人和幼年动物的测试。
FDA路线图已将动物测试的科学、伦理和不必要成本置于美国公众讨论和科学辩论的中心。在路线图发布一年后，快速监管转型的可能性已不再是问题。正如图中所示，FDA在短短一年内取得的成就表明，快速监管转型已经在进行中。本文回顾了这些成就，并概述了即将到来的变化和里程碑。
路线图成就
减少单克隆抗体开发中非人灵长类动物的使用
FDA路线图确定了单克隆抗体测试为一个可立即采取行动的领域。科学支持这一重点：单克隆抗体的脱靶毒性风险较低，其毒性主要是由于药理作用的放大。了解靶点生物学以及分子靶点在健康和疾病状态下的表达谱可以为患者安全评估提供信息，使我们能够减少毒理学研究中对非人灵长类动物的依赖。
在路线图发布之前，用于非肿瘤适应症的单克隆抗体开发项目通常包括为期6个月的非人灵长类动物毒理学研究。然而在大多数情况下，这些延长的研究相比短期研究几乎没有或根本没有提供额外的安全信息。
2025年12月2日，FDA发布了题为"单克隆抗体：简化非临床安全研究"的指南草案，提供了减少动物使用而不损害患者安全的简化方法建议。对于一般毒理学研究，该指南草案指出，当辅以权衡证据风险评估时，超过3个月的研究已不再必要。权衡证据方法考虑了可用信息，如作用机制和药理学、基于文献的评估以及与该抗体相关的非临床和临床安全性和药代动力学数据。该指南草案还详细说明了在哪些情况下不需要进行非人灵长类动物的一般毒理学研究，或研究可能仅限于短期的情况。
实际影响是显著的。根据研究设计，6个月的毒理学研究每项可能使用40多只非人灵长类动物。根据研究性新药申请数量和研究设计，消除这些延长的研究每年可能挽救数百至1000多只非人灵长类动物。除了伦理考虑外，单个非人灵长类动物的成本可能高达5万美元，大大增加了药物开发费用。因此，减少非人灵长类动物的使用对患者、开发商和动物福利都具有重要的近期益处。
NAMs的监管指导
明确包含NAMs数据的药物申请的期望对于鼓励开发和采用至关重要。为了向申办者提供关于开发NAMs的明确指导，FDA于2026年3月18日发布了题为"药物开发中使用新方法学的一般考虑"的指南草案。该指南确立了证明替代方法可接受的四个核心原则：
- 使用背景：定义监管目的；
- 人类生物学相关性：证明方法如何评估毒性；
- 技术特性：确保可靠性、稳健性和可重复性；以及
- 适用性：确认方法支持监管决策。
监管清晰度，特别是这一指南，鼓励开发并增加了更多验证NAMs的可能性。
NAMs的审查和接受流程
审查流程
即使有明确的指导，提议的NAM仍需要经过严格、一致的审查流程。2025年，成立了NAMs协调委员会，以协调与NAMs相关的活动，协调内部努力，并促进支持监管提交中以人为中心、非动物方法的合作。为了进一步规范审查流程，该委员会于2026年启动了NAMs综合审查团队的开发，进行试点。NAMs综合审查团队确保对提交给FDA审查部门的NAMs进行一致、跨学科和科学严格的评估。
随着势头加速，该机构在过去一年召开了跨中心政策协调和工作组会议，以确保在将以人为中心的方法整合到监管框架中时采取统一的全机构方法。
NAMs认证
FDA于2020年启动了创新科学与技术方法用于新药（ISTAND）试点计划，以认证不适合现有认证计划的新型药物开发工具。这一公开流程让更广泛的科学界参与进来，使经过批准的使用背景内的工具能够更广泛地使用。2025年7月31日，ISTAND成为永久性计划。
认证一种AI工具以协助病理学家在临床试验中评估代谢功能障碍相关脂肪性肝炎疾病活动，展示了如何将AI作为NAM加以利用。这些认证工作越来越与生物标志物开发和质量保证的进步保持一致。替代传统热原和内毒素测试的方法，在2026年3月的行业指南中突出显示，展示了NAMs如何在减少对基于动物的测试依赖的同时支持产品质量和安全评估。此类方法有可能大幅减少动物使用，包括每年用于医学测试的100多万只马蹄蟹，强化了NAMs在监管科学和质量框架中的作用。
拥抱彻底透明和分享监管经验
监管指导中的明确原则至关重要，但仅靠指导是不够的。真正的价值来自于分享有关特定类型NAMs的详细信息以及其开发过程中出现的独特问题。作为FDA路线图第一年的一部分，该机构在最近的三篇出版物中分享了其监管经验：一篇涵盖机构对NAMs的经验并描述了特定测试如何得到验证，第二篇考察了15年来NAMs提交的景观，第三篇具体概述了FDA路线图如何与国立卫生研究院（NIH）科学家合作实施。
为了帮助申办者确定简化非临床研究的机会，FDA创建了一个可搜索的公共数据库，汇总了可接受NAMs的信息。该数据库于2025年10月启动，并于2025年12月29日更新，随着新方法的出现将定期更新。它是一个强大的资源，推进了透明度和减少动物测试的努力。
动员联邦合作伙伴
推进NAMs需要联邦合作。NIH建立了"补充动物研究在实验中"（Complement-ARIE）计划，通过承诺资源支持技术开发中心和验证网络来支持NAMs的开发。2025年8月27日，FDA和NIH签署了一份谅解备忘录，以在Complement-ARIE上合作。这一点很重要，因为将技术开发与监管洞察联系起来，使努力集中在更可能满足监管期望的方法上。NIH和FDA之间持续的合作反映在上述关于动物测试替代方案的出版物中。
现代而透明的FDA必须愿意以不同的方式工作，无论是在内部还是跨政府，以充分调动墙外最聪明的头脑。这包括与高级研究计划署健康（ARPA-H）共同投资于如CATALYST等计划，该计划通过利用高性能的科学家团队并要求他们达到积极的、以里程碑为驱动的时间表，推进由AI支持的、生理信息丰富的计算机模拟模型。这些努力使我们朝着这样一个未来迈进：FDA数据资产、计算模型和真实世界证据可以更系统地整合，以支持监管决策。
国际合作
NIH和FDA于2025年7月7日合作举办了"减少动物测试"联合研讨会，包括来自欧洲药品管理局、德国联邦风险评估研究所、日本药品和医疗器械管理局以及澳大利亚治疗用品管理局的国际监管机构。在多个司法管辖区接受NAMs对于减少动物使用和最大化创新至关重要。
总结和未来愿景
FDA路线图实现了根本性转变：从要求动物数据转向确定人类安全所需的数据以及如何最佳获取这些数据。这一范式结束了仅基于历史背景要求药物开发中动物数据的时代。它迫使科学家思考数据如何为其决策提供信息，以及收集信息的最佳模型。NAMs的效用远远超出安全评估。积累的证据表明，它们可以提高药物开发本身的效率和预测价值。
重要的是，负责任地逐步淘汰动物测试不会对公共安全构成威胁，事实上预计会改善公共安全。这是因为我们的目标是：(1)在有足够信息确定产品安全性时消除动物测试，(2)在存在等效或更佳非动物模型时用替代模型取代动物模型，以及(3)通过明确表示我们愿意在批准过程中使用它们来激励开发更多和更好的模型。FDA路线图的第一年将愿景转化为行动（表）。两项新的指南减少了对非人灵长类动物的依赖，并明确了利用NAMs的途径，NAMs也用于权衡证据风险评估。一个认证创新技术的试点计划成为永久性计划。我们通过出版物提高了透明度，并启动了一个公共数据库，以帮助简化非临床开发。与关键合作伙伴建立了伙伴关系，审查流程正在迅速演变。这些成就共同标志着向更以人为中心、现代的监管框架的决定性转变，该框架对动物测试的依赖大大减少。
下一阶段将在这一基础上构建：通过新策略推动超出我们早期重点领域之外的可衡量减少，推进NAM使用的明确途径，并加强伙伴关系以在药物开发和监管框架中扩展这些方法。尽管FDA正在减少药物、设备和化妆品的动物测试，但支撑这一路线图的科学和伦理原则延伸到其他领域，包括医学教育，其中模拟技术正在减少对基于动物的培训的依赖。对以人为中心替代方案的势头正在多个部门建立起来。
文章信息
通讯作者：Martin A. Makary, MD, MPH，美国食品药品监督管理局，马里兰州银泉市新罕布什尔大道10903号（电子邮箱）。
在线发表：2026年4月20日。doi:10.1001/jama.2026.7074
利益冲突披露：Makary博士报告曾是Harrow的董事会成员，并从Bloomsbury Publishing获得图书版税。未报告其他披露。
额外贡献：作者感谢以下与美国食品药品监督管理局有关的同事对稿件开发的协助，他们均未因贡献而获得报酬：Luke C. Hall, MS和Sanjula Jain-Nagpal, PhD。
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