南加州大学(USC)凯克医学院的研究人员在理解和潜在治疗一种先天性罕见心肌病(心脏肌肉疾病)方面取得了重要进展。这种被称为AARS2相关心肌病的疾病由丙氨酰转移RNA(tRNA)合成酶2(AARS2)基因的遗传性突变引起，通常在出生后第一年内致命。目前尚无治疗方法或治愈手段。
过去针对AARS2相关心肌病的治疗努力主要集中在修复AARS2基因的突变上。但一项新研究显示，另一个基因PCBP1可能提供一种替代干预方式。
尽管PCBP1并非导致该疾病的基因，但研究人员发现它有助于控制非突变AARS2基因在心肌细胞中的功能，使其成为预防心脏损伤的潜在新干预点。在小鼠和实验室培养的人类心肌细胞中，他们发现关闭PCBP1会重现该疾病的关键特征。研究人员还揭示了损伤发生的过程，包括破坏为细胞提供能量的线粒体。
研究结果表明，靶向PCBP1可能有助于恢复心肌细胞中更健康的AARS2功能。该研究部分由美国国立卫生研究院资助，已发表在《自然心血管研究》期刊上。
"这是首次将PCBP1与这种疾病联系起来。我们能够将其对AARS2的影响追溯到分子水平，这为我们提供了强有力的证据，表明PCBP1可以影响该疾病的发展过程，"该研究的主要作者和通讯作者、凯克医学院医学助理教授、Hastings肺研究中心成员Yao Wei Lu博士表示。
除了为治疗AARS2相关心肌病开辟潜在新途径外，这些发现可能具有更广泛的相关性。许多影响心脏、大脑和其他器官的罕见疾病也涉及线粒体问题。通过展示这些功能障碍在基因和细胞水平上的发生机制，该研究可能为多种疾病的治疗策略提供启示。
AARS2与PCBP1的联系
PCBP1是多聚胞嘧啶结合蛋白1(poly(rC)-binding protein 1)的缩写，编码同名蛋白质。当正常工作时，这种蛋白质有助于处理告诉细胞如何运作的遗传信息。当PCBP1缺失时，该过程可能会出错。
在小鼠实验中，Lu及其同事使用了一种基因方法，使他们能够仅在心肌细胞中删除PCBP1。这有助于他们确定该基因在心脏发育和疾病中的作用。
研究人员随后确定了一连串将PCBP1、AARS2和心肌疾病联系起来的事件。当PCBP1缺失时，AARS2的遗传信息会被错误处理，其表现与人类患者中观察到的AARS2相关心肌病非常相似。结果是线粒体活性受到干扰，减少了细胞的能量供应。为补偿这一损失，心肌细胞会启动导致进一步损伤的应激信号。
研究人员还使用了人类诱导多能干细胞(iPSCs)，即经过重编程的成体细胞，在实验室中创建心肌细胞。当他们关闭PCBP1时，在线粒体中观察到了类似的效果，表明相同的过程也发生于人类细胞中。
更广泛的治疗潜力
除了揭示AARS2相关心肌病背后的机制细节外，该研究还产生了一种该疾病的小鼠模型，这将使其更容易进行研究。Lu和他的团队目前正在小鼠和iPSCs中探索潜在的治疗方法。
他们还在研究类似方法是否有助于治疗其他因线粒体问题而损害心脏、大脑、肺或肾脏的疾病。
"我们认为我们在心脏中发现的机制可以应用于这些器官中的许多，因为根本原因——线粒体功能障碍——是相同的，"Lu说。
Lu的合作者包括他的前导师南佛罗里达大学的Da-Zhi Wang博士和波士顿儿童医院及哈佛医学院的Hong Chen博士；罗切斯特大学医学中心的George Porter医学博士(儿科心脏病专家，负责线粒体功能分析)；北卡罗来纳大学教堂山分校的Frank Conlon博士(负责蛋白质组学分析)；以及南加州大学凯克医学院的Jessie Huang博士(帮助构建基于iPSC的模型)。
关于此项研究
除Lu、Wang、Chen、Porter、Conlon和Huang外，该研究的其他作者还包括南加州大学凯克医学院医学系和Hastings肺研究中心的Samantha Ruiz、Xiaoran Huang、Sheri M. Juntilla和Shuhan Lyu；波士顿儿童医院和哈佛医学院的Zhuomin Liang、Haipeng Guo、Tiago Fernandes、Ramon A Espinoza-Lewis、Tingting Wang、Kathryn Li、Yi Wang、Douglas Cowan、William T. Pu和Xue Li；北卡罗来纳大学教堂山分校的Kerry Dorr；罗切斯特大学医学中心的Denise Fangnibo Hanvi和Gisela Beutner；以及南佛罗里达大学的Gurinder Bir Singh、Rui Deng和John D. Mably。
这项工作得到了美国国立卫生研究院[R01HL149401, R01HL138757, R01HL165794, R01HL168900, R01HL141853, R01HL133216, R01HL144776, R01HL179278]；Additional Ventures单心室研究基金[项目编号1014383]；Robert E.和May R. Wright基金会试点资助；美国心脏协会奖项；以及Hastings基金会的支持。
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