匹兹堡大学的毛德·门滕为一个世纪的药物发现与开发奠定了基础。（照片：史密森尼学会档案馆）
1913年，在柏林的一个实验室里，毛德·门滕在期刊、溶液架和摆满玻璃器皿的工作台之间，透过一台简单的显微镜观察酶反应。她与德国生物化学家莱昂诺尔·迈克利斯共同发现了一些东西，这些发现构成了现代制药业的基础。他们创建了一个数学方程，一个多世纪后，这个方程对于理解酶的工作原理，以及药物相互作用仍然至关重要。
与我们今天所见形成鲜明对比。现在科学家使用的电子显微镜和超分辨率光学显微镜比门滕时代的显微镜强大数千倍，使研究人员能够在纳米级别分析细胞；而门滕使用的是简单的光学显微镜来研究大型细胞结构。
然而，她的工作影响持续至今。他汀类药物、抗病毒药物、布洛芬、抗癫痫药苯妥英——成千上万的药物都是通过应用基础的米氏方程开发或确定剂量的。匹兹堡大学药学院药学科学教授、同时在医学院任职的丽莎·罗汉表示："理解和应用这个方程仍然是我们学生的核心要求，特别是对于解释与药物配方和药物性能相关的酶驱动反应。"她说，她的药物开发实验室在应用该方程方面"处于边缘"，因为他们在为女性健康和传染病应用开发药物递送产品，包括用于性传播感染的局部预防产品，但当考虑可能影响药物性能的关键问题时，她的团队仍会应用这个方程。
"所有基本的生化问题都遵循米氏反应——这些药物的浓度，为了达到最佳动力学，它们依赖于这些方程的成功执行，"匹兹堡大学药理学和医学教授萨特达尔山·辛格·蒙加表示，"所以，对我来说，它是一个构建模块，如果你从一开始就是准确的，那么你就可以建造一座非常大的建筑，一个宏大的概念。"
今天，在匹兹堡大学和其他地方的药物发现研究者们，都站在门滕的肩膀上。
昨天
毛德·门滕：这位大胆而才华横溢的科学家改变了医学的进程
从1918年到1950年，无论是严冬的冰霜还是盛夏的温暖，毛德·门滕都驾驶着她的T型福特汽车在沙迪赛德和奥克兰之间摇晃前行。在她那迅捷的起步后，她会坐在比她高大宽广的方向盘后面，身体微微前倾，戴着她的巴黎帽，穿着彩色玻璃色调的蓝色连衣裙和巴斯特·布朗鞋。她从来不知道何时该踩哪个踏板。驾驶T型车大概是门滕唯一做不好的事情。如果有人试图劝阻她做任何事情——无论是北极探险、登山还是解决20世纪最复杂的生物化学问题——身材娇小、海蓝色眼睛只流露出温柔的门滕都会甜甜地微笑，继续按照自己的方式去做。
人们可能曾试图劝阻她在泰坦尼克号沉没的那年独自登船前往德国；但她当然还是去了。她想与著名生物化学家莱昂诺尔·迈克利斯合作。
门滕最终成为匹兹堡大学医学院的教授，以及现在匹兹堡UPMC儿童医院的病理学主任，她与迈克利斯合作，解开了酶动力学——研究酶反应速率和机制的学科——的神秘面纱。他们开发了一个将在生物化学历史上至关重要的工具：米氏方程。该方程提供了一种数学方法来确定酶反应的速率，被称为现代酶学的基础，并且是大多数后续酶动力学测量的标准。此外，如果没有这种理解，过去一个世纪中大多数药物的开发将是不可能的。当迈克利斯和门滕在1913年发表他们的工作时，人们对酶的了解很少，包括它们的基本化学性质。
除了这个著名方程的工作外，门滕还是一篇关于放射性溴化物和癌症研究的主要作者，该研究恰好是当时洛克菲勒医学研究所出版的第一本专著。此外，她发现了免疫接种在治疗动物传染病方面的价值。更重要的是，门滕被认为是第一个使用电泳研究人类血红蛋白的人（这一创新通常归功于莱纳斯·鲍林，尽管她的工作比他早许多年）。她与约瑟芬·琼格和玛丽·格林一起发现了偶氮染料偶联反应。这一发现被认为是酶组织化学的第一个例子。
门滕拥有四个学位——包括医学博士和哲学博士学位——以及多篇已发表的论文，于1918年以讲师身份加入匹兹堡大学病理学系。她于1950年以正教授身份退休——这个职位她仅在1948年才获得晋升。随后，当关节炎慢慢使她丧失能力时，1879年出生于加拿大兰布顿港的门滕回到了她的故土，在不列颠哥伦比亚医学研究所继续从事肿瘤学研究，直到1960年去世。她的一位合作者指出："她并没有慢慢衰竭。她是耗尽了自己。"
—改编自丽贝卡·斯科洛特的《有些人称她为门滕小姐》，匹兹堡医学杂志，2000年10月。
今天和明天
治愈的自然法则
米氏方程告诉我们酶的速率以及底物是如何被利用的。
简单回顾一下：酶是一种催化剂——它加速化学反应。底物是酶作用的分子。一个常见的类比是将酶视为工厂工人，底物视为需要装箱的盒子。
在药物开发方面，科学家使用该方程来确定药物剂量的多少是足够的或过多的——合适的剂量。换句话说，需要多少工人才能高效地完成装箱工作，以及何时工厂车间的工人过多？
担任病理生物学和治疗学高级副校长讲席教授的保罗·蒙加特别指出，他是分子生物学家，而不是日常生活中更可能使用米氏方程的生物化学家。他在肝脏研究上倾注了近三十年的时间。他的父亲曾与肝病抗争，由于这种个人联系，蒙加将他的职业生涯致力于寻找治疗方法。
他取得的众多发现和进步之一：2019年，蒙加和匹兹堡大学的同事们在《细胞代谢》杂志上发表了一篇关于一种新型酶通路的论文——这一发现建立在他们多年围绕β-连环蛋白的研究基础上，这是一种在突变时导致癌症的蛋白质。
了解β-连环蛋白"在突变时是坏家伙"后，蒙加开始研究癌细胞下游的内容。他发现该蛋白质激活了谷氨酰胺合成酶。"这种酶，"他说，"遵循米氏反应的规律。"
为什么这很重要？谷氨酰胺合成酶在细胞中产生谷氨酰胺，当失调时，谷氨酰胺又会触发与癌症和其他疾病相关的另一条通路。揭示这一点使蒙加认识到，市场上已有的药物可以治疗某些肝癌。他与匹兹堡大学医学副教授安瓦尔·萨伊德合作，正在测试一种药物组合，该组合可能比单独使用其中一种药物更有效。
蒙加和萨伊德还在进行另一项试验，测试检查点抑制剂——一种让免疫系统攻击癌细胞的药物——与基因沉默β-连环蛋白在携带β-连环蛋白基因突变的肝癌患者中的组合效果。
他们的假设是，这些治疗——其中药物的发现和设计始于米氏方程等方程——可能会延长患者数月甚至数年的生命。
今天和明天
发现的下一代模型
研究人员通过确定疾病靶点和与之结合的化合物来识别新的治疗方法。然后，这一发现引导设计——基于这些发现工程化药物。这个过程既艰巨又昂贵。一旦离开实验室，潜在的治疗方法会经过临床前和临床试验，而且经常失败。90%的候选药物会失败。
匹兹堡大学计算与系统生物学杰出教授、阿勒格尼基金会教授D·兰辛·泰勒表示，大约20年前，药物开发开始超越在培养皿中研究酶的阶段。研究人员开始使用强大的工具和系统，如空间成像，这使他们能够窥视细胞环境，观察细胞之间的相对位置——现在可以在亚细胞分辨率和3D中进行。
药物开发人员也开始转向类器官、器官芯片，当然还有计算方法。这些方法被认为是使用动物模型和漫长、昂贵的临床试验的替代方案。
泰勒也深度参与肝脏研究，与保罗·蒙加（见上文）在同一领域工作。从2010年到2024年，他领导了匹兹堡大学药物发现研究所。2024年，该研究所与匹兹堡肝脏研究中心、匹兹堡MPS（微生理系统）转化研究中心以及几个专门研究肝脏的实验室合并，形成了匹兹堡大学器官病理学和治疗学研究所。蒙加领导这个新研究所，该研究所促进被认为在临床和商业上具有巨大成功潜力的研究。
20世纪70年代和80年代初，泰勒在哈佛大学担任副教授时，开始研究荧光和新的成像技术，并将这些技术应用于主要的生物医学问题和药物开发。（其中一个系统由最近解密的夜视摄像机连接到康懋达128千字节计算机和录像机组成。）泰勒意识到荧光成像可能成为生物医学研究未来的关键，而他确实是正确的。随后，他来到匹兹堡，与化学家艾伦·沃格纳（已故）、化学家和物理学家弗雷德里克·拉尼以及定量细胞生物学家罗伯特·墨菲等受人尊敬的研究人员合作，创立了卡内基梅隆大学的荧光中心。该团队开发了更多的成像方法和试剂，创建了被称为高内涵成像的领域，这有助于研究人员更好地理解细胞和组织中发生的情况。这是药物发现的一个重大进步。
在此过程中，泰勒在学术界内外进进出出，共同创立了多家涉及用于药物发现的荧光和高内涵成像的公司，包括Cellumen（现为Evotec的一部分）、Cellomics（现为Thermo Fisher Scientific的一部分）和Cernostics等初创公司。泰勒现在活跃于空间组学公司PredxBio，该公司开发了一种巴雷特食管的报销测试。他与计算和系统生物学兼职教授查克拉·钱努博特拉，以及匹兹堡大学生物医学信息学杰出大学教授迈克尔·贝奇奇和病理学副教授杰弗里·芬共同创立了PredxBio。
据统计，泰勒已为其发明获得了29项专利。
近年来，泰勒和他的合作者一直在开发器官芯片技术，用于研究肝脏疾病——如代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。
器官芯片是一种微型的、基于细胞的模型，它通过使用人类干细胞和少量液体来模拟器官的结构和功能。该芯片的大小约为U盘。
泰勒的团队还使用基于患者生物数据的计算模型进行药物发现和设计（称为定量系统药理学）。
例如，MASLD影响全球高达30%的人口，可能与糖尿病、慢性肾病和心血管问题有关，制药公司正努力寻找治疗方法。
"公司一直在攻克这种疾病，但过去十年主要是失败。我们认为失败的主要部分是异质性，即一个患者与另一个患者不同，"泰勒说，"单一的灵丹妙药可能对每个人都不理想。这促使我们创建更复杂的人类肝脏和相关器官的微生理系统。"
"[通过]定量系统药理学，即构建所谓的患者数字孪生，你可以获得来自个体患者的基因组数据、蛋白质组数据、代谢组数据等。利用所有这些丰富的数据，你可以为每位患者构建一个计算模型。"
"目标是能够使用该计算模型来预测该患者是否会对某种药物产生反应，或者该药物对该患者是否有高概率的毒性——然后在来自患者的肝脏模型或患者仿生孪生中测试该预测。"
药物开发的未来可能是一个在培养皿中研究溶液，然后进行动物研究，最后进行人体试验的过程被淘汰的未来——取而代之的是一个成本更低、并且不太可能导致人体试验失败的过程。
这一切并不是说米氏方程会像恐龙一样消失。在人工智能驱动的计算方法成为药物发现和设计的主要方式之前，可能还需要五到十年的时间。但即使在那时，该方程仍将发挥基础性作用；AI使用的"语言"或数据将是米氏方程及其更新、修改的版本。
"直到大约20年前，几乎所有早期的药物发现研究和可能作为药物有用的化合物测试都是在含有底物和酶的溶液中进行的，你可以尝试修改这些过程，所以主要是以溶液形式完成的。当然，米氏方程是其中的核心，"泰勒说。
"但我们参与的事情之一是从溶液转向研究细胞。然后下一步不仅是体外研究细胞，而是细胞组合以及基于从患者衍生的生物打印构建器官模型或构建类器官。这就是该领域今天的基本情况。我认为我们已经达到了一个很好的位置。我认为整个药物发现和开发领域现在已经发生了范式转变。"
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