皮肤型人乳头瘤病毒（HPV）——与更广为人知的黏膜型HPV相关的皮肤感染病毒——会引起持续性感染，可能引发皮肤癌，尤其在免疫功能低下人群中更为严重。然而，与黏膜型HPV不同的是，目前尚无疫苗可预防皮肤型HPV感染，也缺乏有效的抗病毒治疗。如今，爱沙尼亚塔尔图大学的研究人员发现了一种小分子化合物，有望填补这一治疗空白。
这项研究发表在《Journal of Virology》上，题为《Targeting Papillomavirus Infections: High-Throughput Screening Reveals an Effective Inhibitor of Cutaneous β-HPV Types》。研究团队报告称，化合物NSC51349通过干扰病毒E2蛋白的活性，有效抑制了皮肤型HPV 5型、8型和38型的复制。E2蛋白在维持病毒感染基因组方面起着关键作用。
HPV可感染黏膜和皮肤组织，并可能导致癌症。如前所述，疫苗可有效预防高风险黏膜型HPV感染，如导致宫颈癌或头颈癌的HPV感染，但它们无法抵御皮肤型HPV。这些嗜皮肤病毒可引起疣，并在紫外线和其他致癌物的协同作用下引发非黑色素瘤皮肤癌。这一问题在免疫系统较弱的人群中尤为突出，包括器官移植受者、接受免疫抑制治疗的癌症患者以及HIV感染者。
为了探索抗病毒治疗的可能，爱沙尼亚研究团队从美国国家癌症研究所（NCI）第六套多样性化合物库中筛选了超过1500种化合物对HPV 5型的疗效。他们最终发现NSC51349可显著抑制HPV5在皮肤来源的角质形成细胞和人类骨肉瘤（U2OS）细胞中的复制，同时不影响细胞的活力、生长或分化。
机制实验表明，NSC51349通过抑制病毒E2蛋白的转录活性发挥作用。E2蛋白调控病毒复制以及癌基因如E6和E7的表达。对接分析显示，NSC51349结合于E2蛋白的转录激活域与DNA结合域交界处的保守区域，从而阻断E2驱动病毒基因表达的能力。这有效切断了病毒的传播途径，同时不影响宿主细胞的健康。
“与依赖正常免疫系统功能的HPV疫苗不同，我们的策略可以惠及免疫功能受损、目前治疗选择极为有限的人群，”塔尔图大学的首席作者Alla Piirsoo博士表示。“这种药物可能特别有益于器官移植受者、正在接受免疫抑制癌症治疗的患者、HIV阳性个体以及患有罕见遗传疾病的人群。”
值得注意的是，该化合物对黏膜型HPV（如HPV16或HPV18）没有影响，显示出其对皮肤型β-HPV的高度特异性。研究人员还在使用**猕猴乳头瘤病毒（Macaca fascicularis PV type 1）**基因组模型中证实了其对相关乳头瘤病毒的抑制作用。
展望未来，Piirsoo团队计划优化该化合物的浓度，以在药效与安全性之间取得平衡，随后将进行动物实验。“如果该化合物在动物模型中有效，这将是其可被开发为有效抗HPV治疗药物的有力证据，”Piirsoo表示。如果取得成功，NSC51349将成为首个针对皮肤型HPV感染的靶向抗病毒治疗药物——这在皮肤肿瘤学和移植医学领域是一个长期被忽视的需求。
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