FDA批准的药物通过阻断关键癌症通路遏制由EB病毒引发的淋巴瘤

An FDA-approved drug halts Epstein-Barr virus-driven lymphoma by disrupting a key cancer pathway

来自The Wistar Institute的科学家发现，一类名为PARP1抑制剂的FDA批准抗癌药物能够有效对抗由EB病毒（EBV）驱动的淋巴瘤。这项发表在《Journal of Medical Virology》上的研究显示，这些药物通过阻断PARP1酶的活动，干扰EBV激活关键促癌基因的能力，从而阻止肿瘤生长。

“我们发现了一种全新的PARP抑制剂在EBV阳性癌症中的作用机制，”Wistar的Ellen and Ronald Caplan癌症中心基因组调控与细胞信号项目副教授、该研究的资深作者Italo Tempera博士说道。“不同于这些药物在其他癌症中防止肿瘤修复DNA损伤的作用，它们基本上切断了病毒‘劫持’细胞机制以驱动癌症生长的能力。这为重新利用现有的FDA批准药物治疗EBV相关癌症开辟了令人兴奋的可能性。”

EBV感染了全球超过90%的人口。虽然大多数感染者没有症状，但免疫功能低下者，例如HIV感染者和器官移植接受者，其EBV引发多种癌症（包括各种淋巴瘤和癌瘤）的风险增加。尽管病毒在引发这些恶性肿瘤中的作用明确，但目前尚无专门针对EBV驱动癌症的疗法。

为寻找这种疗法，Tempera及其研究团队聚焦于PARP1这一细胞蛋白，其主要功能是参与DNA修复。在癌症治疗中，PARP抑制剂通常通过阻止癌细胞修复其DNA，导致细胞死亡。然而，Tempera团队此前发现，PARP1在EBV感染中扮演着截然不同的角色：它帮助控制哪些基因可被访问和激活，实际上充当了基因表达的主调控因子。

“可以把PARP1想象成一把打开DNA以使某些基因可读的钥匙，”Tempera解释道。“EBV利用这把钥匙解锁促癌基因。当我们阻断PARP1时，就相当于拿走了这把钥匙，使病毒无法进入并利用我们的DNA达到自己的目的。”

在一项针对EBV驱动的淋巴瘤小鼠模型的研究中，研究人员用BMN 673（talazoparib/talzenna）——一种已获批用于乳腺癌治疗的PARP抑制剂——治疗这些动物。与对照组相比，治疗组小鼠的肿瘤生长减少了80%，且癌症向其他器官扩散的能力显著降低。

此外，当研究团队分析肿瘤时，他们发现治疗组动物体内没有出现DNA损伤增加的现象——这是PARP抑制剂通常起效的标志。相反，他们发现PARP1抑制破坏了病毒蛋白EBNA2与细胞癌基因MYC之间的关键合作关系。

“EBNA2就像一个管弦乐队的指挥，指挥细胞基因演奏癌症的交响乐，”Tempera说道。“它特别激活MYC，而MYC是最关键的促癌基因之一。当我们抑制PARP1时，EBNA2无法再有效激活MYC，整个癌症程序便随之瓦解。”

这一发现具有重要的治疗意义。由于PARP抑制剂已获得FDA批准，且其安全性已得到充分验证，因此相较于开发全新药物，其临床应用路径可能会更快。

研究还表明，这种方法可能不仅适用于EBV相关的淋巴瘤。研究团队目前正在探索PARP抑制剂是否对其他EBV驱动的癌症（包括鼻咽癌和胃癌）有效。此外，鉴于EBV疑似在自身免疫疾病中也发挥作用，研究人员正在研究PARP1对病毒基因表达的调控是否也与这些疾病有关。

“这项工作真正展示了理解基础病毒生物学的力量，”Tempera说道。“我们正在将基础病毒学研究的见解转化为潜在的治疗方法。随着进一步的发展，这种方法可能为目前治疗选择有限的EBV相关癌症患者带来新的希望。”

更多信息： Lisa Beatrice Caruso等，《PARP1 Inhibition Halts EBV+ Lymphoma Progression by Disrupting the EBNA2/MYC Axis》，《Journal of Medical Virology》(2025)。DOI: 10.1002/jmv.70485

提供单位：The Wistar Institute

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