线粒体日益被视为老化的主调节器，整合了生物能量学、氧化还原控制、干细胞命运和先天免疫信号。本综述综合了证据表明，线粒体功能障碍不仅是老化的标志，更是干细胞耗竭和炎症老化的上游驱动因素。我们讨论了与年龄相关的线粒体DNA（mtDNA）突变和克隆镶嵌如何损害呼吸功能并重塑代谢物可用性，从而重新编程调控静息状态、谱系承诺和再生输出的长寿命表观遗传状态。与此同时，线粒体质量控制（MQC）的侵蚀，包括分裂-融合平衡、线粒体自噬和线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），允许产生活性氧（ROS）的细胞器持续存在并降低线粒体危险信号的控制。一个核心进展是线粒体损伤可以被解读为炎症：细胞质mtDNA和其他线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs）激活cGAS-STING和NF-κB通路，强化与衰老相关的细胞因子回路和慢性炎症状态。我们进一步强调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）耗竭作为一种代谢瓶颈，它会损害依赖sirtuin的弹性，并可能导致线粒体功能障碍相关衰老（MiDAS），将氧化还原崩溃与改变的衰老表型和再生衰退联系起来。最后，我们评估了新兴的线粒体靶向恢复策略，包括NAD⁺补充、线粒体自噬增强剂、线粒体移植/工程以及使用线粒体靶向转录激活因子样效应核酸酶（mitoTALENs）或锌指核酸酶（mitoZFNs）精确消除突变mtDNA，强调了有效延长健康寿命所需的组织特异性阈值和背景依赖性。
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