一项来自加州大学圣克鲁兹分校的研究表明，P3肽——淀粉样前体蛋白的另一种切割产物——可能在阿尔茨海默病中发挥作用。
多年来，制药公司一直将阿尔茨海默病药物开发的重点放在β-淀粉样蛋白上，这是一种已知会在大脑中形成粘稠沉积物的肽。数十亿美元和数十年的研究都投入到了针对这些积聚物的治疗中。
然而，加州大学圣克鲁兹分校的一位生物化学家表示，β-淀粉样蛋白可能并非唯一涉及的肽。一种更小且在很大程度上被忽视的相关肽也可能对脑细胞产生负面影响。
在发表于《ChemBioChem》期刊的一篇新评论中，加州大学圣克鲁兹分校教授Jevgenij Raskatov强调了其研究团队及其他人的同行评审研究，这些研究表明，一种更短的肽也能聚集成微观团簇和纤维状结构。这种名为P3的肽也可能与β-淀粉样蛋白相互作用，影响其积聚方式和毒性程度，表明它也可能导致神经退行性变。
“P3肽很可能不是人们通常认为的无辜旁观者。还有更多研究需要做。但这可能会颠覆阿尔茨海默病的研究，”Raskatov说，他的实验室研究淀粉样蛋白肽，以发现阻断毒性的新方法，并为阿尔茨海默病患者提供更好的治疗方案。“P3是一种独特的聚集肽，其本身可能具有神经毒性，并可能促成阿尔茨海默病。”
阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病。目前约有3500万人患有此病，其全球经济影响每年超过8000亿美元。研究人员预计到2050年患者人数将翻倍。尽管对β-淀粉样蛋白高度关注，但超过400项旨在通过靶向Aβ治疗阿尔茨海默病的临床试验中，大多数都失败了。一些显示出有限益处的试验也伴随着严重的副作用，如出血和中风。
Aβ肽的形成过程是：嵌入脑细胞膜中的一种较大蛋白质（称为淀粉样前体蛋白，APP）被两种酶依次切割。首先β-分泌酶切割该蛋白质，然后γ-分泌酶切割。这个过程会产生不同长度的肽。其中，含有40或42个氨基酸的肽最受关注，分别称为Aβ40和Aβ42，其中Aβ42特别容易形成聚集体并引起毒性。因此，多年来它一直是阿尔茨海默病药物开发的主要焦点。
现有药物包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。这些药物可以暂时缓解症状，但不能阻止疾病恶化。最近，针对Aβ的抗体类药物（如lecanemab和donanemab）已获批，其目标是清除脑中的肽。
然而，根据Raskatov的说法，这些方法只取得了有限的进展。“进展极其缓慢，阿尔茨海默病治疗的现状远不能令人满意，”他说，“我们需要从根本上解决这个问题的新方法。”
P3肽代表了从同一淀粉样前体蛋白生成的另一个主要片段。在这个途径中，蛋白质被α-分泌酶切割，然后被γ-分泌酶切割。Raskatov将这种版本称为“淀粉样蛋白α”或Aα，以帮助其与β-淀粉样蛋白区分并阐明其特性。早期的研究在没有直接测试的情况下假定P3不能形成淀粉样结构，对细胞无害，并且易溶于水，最终会从大脑中消失。
由于这些假设，该肽几乎没有受到科学关注，并被广泛认为与阿尔茨海默病无关。Raskatov是一位肽化学家，他和他的实验室成员选择挑战这一长期存在的信念。在过去的五年里，他们发表了三项主要研究，清楚地表明P3可以像Aβ一样轻易地形成淀粉样沉积，甚至生成得更快。
他们的研究还表明，P3可能损伤神经元，尽管其毒性似乎低于Aβ。Raskatov指出，英国的一个独立研究小组证实并扩展了这些发现。同时，其他实验室也开始探索Aβ和Aα如何相互影响。
加州大学洛杉矶分校神经学名誉教授、著名阿尔茨海默病研究员David Teplow解释说，β-淀粉样蛋白长期以来一直被认为是该病的主要原因。在独立审查了Raskatov的工作后，Teplow认为该领域可能开始重新考虑这一假设。
“这种重新评估对阿尔茨海默病病因和治疗的基础科学和临床研究都具有深远的影响，”Teplow说，他是《分子神经科学杂志》、《美国神经退行性疾病杂志》的创始编委，以及《分子生物学与转化科学进展》的主编。
在检查其他研究人员最近的研究时，Raskatov说他对自己的团队的研究结果有时被解读的方式感到惊讶。他发现了至少四篇发表在受尊敬的同行评审期刊上的论文，这些论文引用他的工作作为证据，证明P3无害且不形成淀粉样蛋白。
“这恰恰与我们实际展示的相反，”Raskatov说，“我们仍然不知道这种巨大的混乱是如何产生的。显然，我们还有更多工作要做。”
参考文献：Jevgenij A. Raskatov，《淀粉样蛋白α：被忽视的β-淀粉样蛋白表亲》，2026年2月27日，《ChemBioChem》。
DOI: 10.1002/cbic.202500912
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