摘要
背景：无阻塞性冠状动脉疾病的缺血（INOCA）是指在没有显著冠状动脉狭窄的情况下出现心肌缺血的临床状况。尽管没有主要阻塞性病变，患者通常会出现胸痛，这使得诊断和管理成为重大挑战。材料和方法：使用全面的电子数据库搜索策略（2000年至2024年），以识别评估INOCA中病理生理学、诊断、外科治疗、干预措施和结局的研究。纳入了临床试验、观察性研究、病例对照研究和队列研究。结果：新兴的外科治疗可能在INOCA患者的特定亚组中发挥作用，特别是那些症状严重且持续或对药物治疗反应不佳且存在潜在病理生理因素的患者。心肌内再血管化（TMR）和交感神经去神经术可减少难治性心绞痛的冠状动脉痉挛。试验表明冠状窦闭塞具有前景。自体干细胞治疗是一种创新的外科方法，在早期试验中显示出希望，但仍在研究中。选择性手术心脏静脉逆行灌注在很大程度上仍是实验性的，临床数据有限。结论：本综述强调了需要持续研究和临床试验来评估INOCA中手术和非手术选项的有效性。尽管目前关于手术干预的数据有限，但这些治疗可能为症状难治的患者带来希望。个性化的多学科管理方法对于优化患者结局至关重要。
关键词：INOCA；缺血；冠状动脉疾病；手术治疗；非阻塞性冠状动脉疾病；心肌缺血
1. 引言
无阻塞性冠状动脉疾病的缺血（INOCA）指的是一种临床状况，其特征是在没有显著冠状动脉狭窄的情况下出现心肌缺血。INOCA代表了一个挑战，因为患者经常出现典型的缺血症状，如胸痛和呼吸困难，但常规诊断测试并未显示冠状动脉中有显著病变。这些可能是由潜在的病理生理机制引起的，如微血管功能障碍、冠状动脉痉挛或内皮功能障碍，导致心肌血供减少，从而产生急性和慢性缺血症状。
美国心脏病学会国家心血管数据注册中心估计，每年有300-400万人出现INOCA的体征和症状，其中女性占显著多数。估计主要基于有心绞痛但血管造影结果为阴性的患者。高达50%的女性和7-10%的男性有典型症状但缺乏心外膜冠状动脉疾病的血管造影证据，可能患有INOCA。虽然传统上被阻塞性冠状动脉疾病（CAD）所掩盖，但随着冠状微循环和心肌灌注诊断成像技术的进步，INOCA的认识正在增加。INOCA患者可能未被诊断，导致大量工作日损失、因进一步检查而增加的医疗成本，以及因症状未解决而反复就诊/住院。然而，管理INOCA仍然很困难：常规治疗如药物治疗、生活方式改变和单独的医疗管理通常无法为许多患者提供足够的缓解。新兴的经皮非药物策略正在临床实践和研究中探索。
本系统综述旨在批判性地评估INOCA可用的非药物治疗选择的证据，并概述手术在管理这种复杂状况中的当前作用。这可能有助于完善手术指征并改善INOCA管理中的患者结局。
1.1. INOCA的病理生理学
微血管通常包括前小动脉血管（<500 μm）和小动脉（<100 μm）。前小动脉血管是冠状循环中的传导血管，而小动脉血管是阻力血管。INOCA的病理生理学和内型可以大致分为影响这两组微血管的假设机制，即阻塞、痉挛或两者的组合（图1，表1）。微血管功能障碍、冠状动脉痉挛、内皮功能障碍和炎症是INOCA的主要公认潜在原因。其他不太了解的机制包括亚临床动脉粥样硬化、激素、自主、遗传和环境因素。INOCA的病理生理学是多因素的；了解这些潜在机制对于提高诊断准确性和开发有效的治疗策略至关重要。
1.2. INOCA的诊断方法
INOCA的诊断具有挑战性，因为传统测试中没有可见的阻塞。需要先进的诊断策略来评估冠状微循环的功能，以及检测缺血的其他可能原因，如内皮功能障碍或痉挛。术语和假设机制缺乏标准化，限制了不同队列和治疗的有意义比较。
目前用于诊断INOCA的诊断工具和方法包括成像方式以及微循环中流量和阻力的生理测试，这是诊断的主要手段。诊断算法如图2所示，使用的各种测试列表如表2所示。
2. 材料和方法
制定了彻底的搜索策略以查找所有相关研究。该综述遵循PRISMA指南，确保方法的透明度和可重复性。探索了2015年至2024年间发表的文章的以下电子数据库：PubMed、Embase、Cochrane Library和Google Scholar。搜索词包括"无阻塞性冠状动脉疾病的缺血"、"INOCA"、"微血管功能障碍"、"冠状动脉旁路移植术"、"经皮冠状动脉介入治疗"、"心肌内再血管化"、"干细胞治疗"、"交感神经切除术"、"冠状窦减压器"和"INOCA中的手术治疗"等关键词的各种组合。我们旨在确定研究INOCA中手术治疗干预、结局和病理生理学的研究。研究类型没有应用限制，但仅选择了符合纳入标准的研究进行进一步分析。纳入标准包括发表在同行评审期刊上，专注于INOCA患者的手术程序或干预的研究（ESC 2023—PRISMA图3）。由于研究设计和结局的异质性，对纳入的研究进行了叙述性综合。
2.1. INOCA的常规非手术治疗
药物治疗是INOCA治疗的基石，旨在减轻症状并提高生活质量。
2.1.1. 药物治疗
INOCA的药物管理侧重于改善内皮功能、优化冠状血流和管理缺血症状（表3）。治疗旨在通过减少痉挛、促进血管舒张来增加心肌血供，并通过降低心率/收缩力来减少心肌氧需求。预防性治疗旨在减少阻塞性疾病的动脉粥样硬化负担。
2.1.2. 生活方式调整
生活方式改变有助于减轻心血管系统的总体负担并改善冠状微循环。
2.2. INOCA的非药物治疗选择
在特定情况下可以考虑手术治疗选项，例如当药物治疗无法控制症状或当微血管功能障碍伴随其他冠状病理（如小血管疾病或心外膜痉挛）时。由于缺乏证据，手术治疗仅作为药物治疗的辅助，从不作为单独方法使用。INOCA的潜在手术治疗选项与药物管理相比仍然很少使用。关于其益处的数据很少，而且大多数这些治疗都带有与手术相关的额外风险和并发症，即使通过微创方法进行。没有比较研究来确定一种治疗是否比另一种更好。非药物治疗的关键研究总结在表4中。研究的优缺点及其适用组别在表5中给出。
2.3. 心肌内再血管化（TMR）
TMR是一种旨在改善心肌灌注的外科技术，使用激光（通常是二氧化碳（CO2）激光）在心肌中创建小通道，促进血液从心外膜冠状血管直接流入心肌。TMR使浅表心肌中的交感痛觉感受器去神经，并增加血管内皮生长因子（VEGF）的释放以诱导血管生成。随着时间的推移，心脏可能会发展侧支循环，这有助于缓解心绞痛症状并改善心脏功能。
TMR通常通过微创手术进行，尽管也可以通过传统的冠状动脉手术方法进行。TMR主要用于高级阻塞性冠状动脉疾病的患者，其中PCI或CABG等传统选项不可行。只有有限的研究专门调查其在INOCA中的功效。在易患微血管、弥漫性疾病的糖尿病患者亚组中，CABG/TMR显示出比单独CABG更大的心绞痛缓解（93%对63%，p=0.02）。以前，心绞痛缓解归因于安慰剂效应，如假性胸廓切开术和Vineberg手术所示。大多数试验缺乏对照组，并且专注于难治性心绞痛患者。需要更多研究来确定TMR在患有微血管功能障碍或与INOCA相关的内皮功能障碍的患者中是否具有有益的短期和长期效果。灌注的改善可能是暂时的，并且尚不清楚它是否可以逆转INOCA中心的微血管异常。有人假设，将自体骨髓浓缩物注射与TMR通道一起注入目标缺血组织，与单独TMR相比，可以显著增强血管生成反应。
与其他外科手术一样，TMR也存在风险，对于INOCA患者，这些风险必须仔细考虑并与TMR收益的不确定性相平衡。存在伤口感染、术后疼痛、围手术期心肌梗死和中风的额外风险，特别是在存在不可移植血管的情况下。初始心肌炎症也会导致心肌功能初始下降，这可能会增加严重受损心室的死亡率。在Brione等人的荟萃分析中，TMLR组的30天死亡率为6.8%，而对照组为0.8%（合并OR为3.76，95% CI 1.63至8.66），主要是由于从标准疗法交叉所致。
2.4. 交感神经切除术
交感神经系统（SNS）在调节血管张力方面起着关键作用，交感通路的过度激活或失调可能导致痉挛的发展。
交感神经去神经术是一种外科手术，针对自主神经系统的交感通路，用于治疗特定的心血管疾病。交感神经去神经术阻断支配心脏的颈部神经节中的交感神经，可以减少冠状动脉痉挛并改善心肌灌注。
交感神经去神经术可以通过经皮交感神经消融技术或手术交感神经切除术来实现。
2.4.1. 经皮交感神经消融
这种微创手术使用射频消融或化学神经溶解术针对冠状动脉附近的交感神经纤维。该手术通常在冠状动脉造影期间进行，这使医生能够定位交感神经簇并应用靶向能量或化学剂来消融神经纤维。
射频消融涉及应用热量来选择性破坏交感神经纤维，而化学神经溶解则使用苯酚或乙醇等试剂去除神经。
2.4.2. 手术交感神经切除术
胸交感神经切除术涉及外科切割胸部中的交感神经通路。虽然这种方法在其他领域（例如，用于多汗症或雷诺病）更为常用，但它已被提议用于难治性血管痉挛性心绞痛，其中痉挛是缺血的主要贡献者。这种手术更具侵入性，通常考虑用于对药物治疗或经皮干预无反应的严重、难治性症状患者。
在某些情况下，可以使用内窥镜方法对冠状动脉周围的交感神经进行阻滞。
交感神经去神经术可作为INOCA选定患者的治疗选择。尽管经皮方法是微创的，但交感神经去神经术仍带有包括伤口感染、气胸、乳糜胸、慢性伤口疼痛和疤痕在内的手术风险。去除或减少交感张力可能导致自主调节失衡，可能导致心动过缓、低血压或在某些情况下收缩力降低等不良副作用。交感神经去神经术在INOCA患者中的长期有效性仍不清楚。因此，INOCA的交感神经去神经术仍被视为实验性的，尚未在临床实践中广泛采用。需要更多研究来验证其有效性和安全性。
2.5. 冠状窦减压器
冠状窦减压器是一种介入装置，正在被探索作为INOCA患者可能的治疗选择。冠状窦减压器是一种不锈钢、沙漏形状的腔内装置，通过可膨胀的球囊经皮植入冠状窦中，以增加冠状静脉压力，从而减轻冠状微血管阻力。这种新疗法的概念是，提高冠状静脉系统的压力可以导致心内膜下小动脉扩张，从而显著降低该区域的血管阻力并可能重新分配血流。
在难治性心绞痛和阻塞性冠状动脉疾病患者中进行的双盲假对照试验（COSIRA试验）表明，冠状窦减压器的植入减轻了难治性心绞痛症状并改善了生活质量。这些发现似乎是长期的，因为多中心观察性REDUCER-I登记一致报告了在COSIRA试验参与者中植入冠状窦减压器后三年，心绞痛症状和生活质量的持续改善。
最近的研究专门评估了冠状窦减压器植入作为INOCA患者的可能治疗方法。一项病例研究报告称，在一名INOCA患者植入冠状窦减压器六个月后，心绞痛症状显著减少，以及整体心肌灌注和生活质量的改善。此外，Tryon D等人发表的一项II期试验报告称，在30名INOCA患者植入冠状窦减压器后，冠状血流、冠状血流储备和心绞痛症状显著改善。有趣的是，最近的ORBITA-COSMIC试验评估了冠状窦减压器植入用于稳定冠状动脉疾病、缺血且没有进一步抗心绞痛治疗选择的患者。这项双盲、安慰剂对照、多中心研究发现，植入六个月后心肌血流没有改善，但通过指定的智能手机ORBITA应用程序报告的每日心绞痛发作显著减少。
冠状窦减压器用于难治性心绞痛和INOCA的试验，包括REDUCER-I多中心"真实世界"观察性登记（难治性心绞痛），显示了心绞痛等级和生存率多年来持续改善。然而，登记和INOCA试验数据缺乏对照组。然而，INOCA试验数据具有生理测试的客观证据，这些测试是严重程度的标志物。
欧洲心脏病学会（2023）慢性心绞痛指南（对其他治疗难治）为在有经验的中心使用冠状窦减压器提供了2b类推荐（证据等级B）。有几项正在进行的随机对照试验正在评估冠状窦减压器在ANOCA/INOCA中的使用，例如冠状窦减压器治疗难治性微血管心绞痛（COSIMA；NCT04606459），以及冠状窦减压器治疗难治性心绞痛II的疗效（COSIRA-II；NCT05102019），这些可能会改变未来的建议。
2.5.1. 自体干细胞治疗
正在研究新兴疗法，如使用干细胞治疗冠状微血管功能障碍，作为INOCA的潜在干预措施。主要目标是使用患者自身的干细胞促进受损血管的修复和再生。
Corban等人（2022）报告称，在INOCA患者中，自体CD34+细胞的冠状动脉内输注可显著改善冠状血流储备、心绞痛症状和生活质量。IMPROvE-CED试验的结果也显示了安全性和有效性，与51名接受最大药物治疗的历史INOCA患者相比，在20名INOCA患者的左前降支冠状动脉中单次输注CD34+细胞后六个月，心绞痛分类和舌下GTN使用显著改善。
正在进行的研究，如ESCaPE-CMD试验和FREEDOM试验，目前正在调查CD34+细胞治疗的治疗潜力、有效性和安全性。
大多数试验仍处于早期阶段，干细胞治疗仍处于实验阶段，尚未在临床实践中使用。目前尚不清楚干细胞治疗是否能为微血管功能障碍或内皮功能障碍患者提供长期益处。然而，干细胞治疗可能有潜力作为其他治疗的辅助以获得最大益处。
2.5.2. 选择性手术心脏静脉逆行灌注
在INOCA的情况下，冠状动脉旁路移植术（CABG）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）很少有指征，因为没有显著的心外膜冠状动脉狭窄。
已有报告和病例系列报道了使用动脉或静脉导管对冠状静脉而非冠状动脉进行手术再血管化，以逆行改善心肌灌注。这些主要与由于弥漫性疾病或小血管而不可移植的冠状动脉有关，并未明确调查或确定INOCA为主要病理生理。实验猪模型的初步结果表明，对心大静脉进行手术静脉逆行灌注并近端结扎，以及对奇静脉进行结扎的全身逆行灌注，可以改善急性左前降支动脉闭塞后的长期生存。另一项类似的猪研究表明，将左内乳动脉吻合后，对左前降支静脉进行选择性心脏静脉动脉化及其近端结扎，可以将梗死面积减少超过50%，同时保护心脏功能。
3. 结论
INOCA是一种复杂状况，诊断不足，需要多学科管理。药物管理仍然是治疗的基石。选定的手术治疗正作为对药物治疗难治患者的辅助措施出现。
在这些治疗中，冠状窦减压器在有希望的早期试验中显示出改善症状和生活质量，可能代表一种增强微血管灌注的微创策略。TMR通过促进侧支循环提供潜在的症状缓解，但目前缺乏INOCA的有力证据。交感神经去神经术可能被考虑用于缓解血管痉挛性心绞痛患者的症状，但由于对长期有效性的担忧，仍处于实验阶段。靶向干细胞疗法也正在成为这一治疗难治性群体的潜在疗法。
大多数这些治疗仍处于实验阶段，在常规临床采用之前，大型随机对照试验至关重要。
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