慢性乙型肝炎（CHB） 影响全球约2.54亿人。历史上，WHO及专业学会指南推荐对疾病进展高风险个体进行治疗，包括乙型肝炎病毒（HBV）DNA浓度 >20,000 IU/mL者。对于较低风险个体，例如HBV DNA <20,000 IU/mL且丙氨酸氨基转移酶（ALT）浓度正常者，治疗是否获益仍不确定。为给2024年WHO指南及潜在的治疗阈值扩展建议提供依据，我们开展了两个关联的系统评价和荟萃分析；本项分析探讨了未治疗的无肝硬化CHB成人中，按基线HBV DNA和ALT浓度分层的临床结局发生率。
方法：在本系统评价和荟萃分析中，我们检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，查找2000年1月1日至2023年2月6日期间发表的各种语言的纵向前瞻性和回顾性队列研究、随机对照试验以及干预性非随机研究。我们还审查了纳入研究和系统评价的参考文献列表，并咨询了专家网络以识别其他数据来源。纳入的研究对入组时无肝硬化、无抗病毒治疗史、有基线HBV DNA定量和ALT测量值、随访时间至少48周，并评估了六项关键临床结局（肝细胞癌、肝硬化、肝脏相关死亡率、全因死亡率、肝功能失代偿和肝移植指征）或六项额外结局（晚期肝纤维化、肝纤维化进展、符合抗病毒治疗条件、肝炎发作、HBsAg和HBeAg血清清除）的成人（≥18岁）CHB患者。要求结局按HBV DNA浓度（<200 IU/mL、<2000 IU/mL、2000-19,999 IU/mL、20,000-199,999 IU/mL和≥200,000 IU/mL）或ALT浓度（低于正常上限[ULN]、1.0-1.9×ULN和≥2.0×ULN）进行分层。我们排除了仅关注孕妇、合并感染HIV、丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒的个体，或除CHB外存在其他基础疾病的个体。我们提取了汇总数据，并使用随机效应荟萃分析汇总每100人-年的发生率。本研究已在PROSPERO注册（CRD42023431652）。
结果：在筛选的13,231项研究中，71项符合纳入标准。在单次基线HBV DNA测量与肝细胞癌每100人-年发生率之间观察到浓度-反应关系：HBV DNA浓度<200 IU/mL为0.131（95% CI 0.097至0.177, I²=0%）；<2000 IU/mL为0.176（0.117–0.266, I²=88%）；2000-19,999 IU/mL为0.311（0.245–0.393, I²=13%）；20,000-199,999 IU/mL为0.862（0.725–1.026, I²=0%）；≥200,000 IU/mL为0.941（0.668–1.324, I²=58%）（组间差异p<0.0001）。肝硬化（每100人-年发生率分别为0.298 [95% CI 0.214–0.415，两项研究]、0.300 [0.146–0.616, I²=88%]、0.712 [0.624–0.814, I²=46%]、1.436 [0.991–2.082, I²=76%]和2.193 [1.690–2.846, I²=82%]）和肝脏相关死亡率（0.086 [95% CI 0.054–0.136，一项研究]、0.083 [0.015–0.451, I²=0%]、0.303 [0.228–0.402, I²=0%]、0.766 [0.591–0.993，一项研究]和1.118 [0.951–1.314，两项研究]）也观察到类似的浓度-反应模式，但在单次基线HBV DNA评估与全因死亡率或肝功能失代偿之间未观察到浓度-反应关系。与ALT低于ULN相比，基线ALT浓度为1.0-1.9×ULN或≥2.0×ULN的个体中，肝细胞癌、肝硬化和肝脏相关死亡率的发生率更高。全因死亡率未发现类似模式，其他结局因数量较少而未进行荟萃分析。在HBV DNA<2000 IU/mL、2000-19,999 IU/mL和≥200,000 IU/mL的分层中，ALT为1.0-1.9×ULN的个体肝细胞癌发生率比ALT低于ULN的个体高2-3倍。与单次测量相比，多次评估中HBV DNA浓度持续较低（<2000 IU/mL）或ALT浓度持续正常的个体，其肝细胞癌发生率略低。我们的偏倚风险评估发现，71项研究中，15项（21%）被评为质量良好，40项（56%）为质量一般，16项（23%）为质量较差。
解释：这些发现连同关于抗病毒治疗疗效的关联系统评价和荟萃分析，支持了2024年WHO扩大治疗标准，将HBV DNA浓度>2000 IU/mL且ALT浓度高于ULN的个体纳入治疗范围。对于HBV DNA浓度<2000 IU/mL且ALT持续正常的个体，可推迟治疗。
资金：世界卫生组织（WHO）。
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