遗忘车钥匙的位置、记不住人名以及其他记忆上的小失误是生活中的正常现象，尤其是随着年龄的增长。然而，更严重的记忆问题可能是认知障碍或痴呆（如阿尔茨海默病）的征兆。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，患者的神经细胞会受到损害并最终死亡。根据阿尔茨海默病协会的数据，美国约有720万人——即每九个65岁以上的人中就有一人——患有阿尔茨海默病。
对于宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学教授Scott Selleck来说，这些数字不仅令人震惊，还具有个人意义。他的家族中存在一种与阿尔茨海默病相关的遗传倾向，称为APOE基因。不同版本的APOE基因会增加患老年性阿尔茨海默病的风险，如果一个人从父母双方都继承了“不良”版本的基因，患病风险可能会增加15倍。他的母亲死于路易体痴呆，这是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病。
2017年，Selleck辞去了生物化学与分子生物学系主任的职务，希望将职业生涯的剩余时间投入到研究阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的进展机制以及如何阻止它们。
“经济学家可以告诉你这些疾病对社会造成的经济成本，但这些成本远不止于此。它们体现在孙子孙女再也无法与祖父母一起玩游戏，配偶不得不照顾不再记得自己名字的妻子或丈夫。”Selleck说道，“随着社会老龄化和平均寿命的延长，将有更多人被诊断出这些疾病。因此，不投资研究这些疾病是不可原谅的。”
6月是阿尔茨海默病和脑部健康宣传月，在这次问答中，Selleck谈到了他如何努力阻止像阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病的发展。
问：什么是阿尔茨海默病？
Selleck：阿尔茨海默病可能始于一些微妙的记忆变化，这些变化通常被误认为是正常的记忆衰退，但随着时间推移，很明显这些并非普通的记忆问题。病情发展的速度因人而异，表现形式也有所不同。有些人主要表现为记忆力减退，而另一些人可能还会出现性格变化，或者近期记忆丧失但保留部分久远记忆。
这一诊断绝非小事。这种疾病是渐进性的，随着时间推移逐渐恶化，最终导致死亡。
问：你的研究重点是什么？
Selleck：目前，尚无治愈神经退行性疾病的方法，现有的药物大多针对疾病晚期的症状进行缓解。我们不仅希望在疾病末期改善症状，更希望从根本上阻止疾病的发生。
应对疾病的最佳方法是识别早期发生的并与疾病进展相关的变化。我们试图找出这些早期事件，并设计干预措施，以逆转那些导致问题、导致衰退和神经退行性疾病的变化。
问：你们发现了什么？
Selleck：为了保持细胞健康，必须修复损伤并能够产生能量。这些过程在神经退行性疾病中会发生紊乱，从而推动疾病的进展。它们在临床医生能够观察到明显脑部症状之前就已经发生。我们发现了一条调控修复的信号通路，并可以通过调整它使这些紊乱恢复到正常状态。
某种程度上，这得益于一位研究生敏锐且意外的观察。一类名为硫酸乙酰肝素修饰蛋白的细胞表面分子充当了许多生长因子的共受体，这意味着它们有助于放大生长因子的信号。然而，它们也会抑制细胞修复。
细胞修复的一个重要环节被称为自噬（autophagy），在拉丁语中意为“自我吞噬”。这一过程在所有主要的神经退行性疾病中都会受到破坏。当自噬功能失常时，细胞无法清除受损的线粒体，这些线粒体也就无法产生所需的能量，同时还会产生有毒副产物，即活性氧物质。无法清除受损线粒体是神经退行性疾病发展的重要原因。
事实证明，细胞修复通路还参与了脂质的动员和代谢以供能量生产。脂质在线粒体中分解，进而生成ATP（细胞的能量货币）。如果没有健康的线粒体，脂质就无法被清除，而脂质积累也是神经退行性疾病的另一个标志。
我们发现，当我们部分抑制硫酸乙酰肝素修饰蛋白的功能时，这会解除修复系统的“刹车”，防止阿尔茨海默病、帕金森病和ALS中发生的损伤。同时，这也改善了在神经退行性疾病中受损的代谢通路。
这项研究仍在进行中，但它有可能逆转神经退行性疾病中发生的早期问题。在动物模型中，我们已经表明适度抑制这一通路可以挽救原本正在退化的细胞。我们在果蝇、小鼠和人类细胞中都观察到了这些生物学现象。
问：像你这样的研究如何可能带来新的治疗方法和药物？
Selleck：你并不总是能预知某一研究领域会产生什么成果。看似不太可能的是，通过研究果蝇、斑马鱼和小鼠等动物模型中的这些分子和发育系统，可能会发现对治疗阿尔茨海默病、帕金森病和ALS有用的东西。但实际上，这种可能性很大。
了解基本过程背后的机制是关键一步。没有新知识，我们就无法找到新药物和治疗方案。我们已经开始了一个药物发现项目，目标是我们已确定为该通路核心角色的人类基因。
问：与不同部门和机构的合作者合作如何影响你的研究？
Selleck：只有通过协作工作才能解决这个问题。从事药物化学、生理学、分子生物学、细胞生物学、行为学等领域的人——所有这些领域都必须协同工作。我们不能各自为政。我们之所以能够取得现有进展，要归功于宾夕法尼亚州立大学的同事们，包括生物化学与分子生物学助理教授Melanie McReynolds，以及来自佐治亚大学、加州大学旧金山分校和阿拉巴马大学的专家们，他们带来了专业知识、见解和创意。
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