全球益生菌市场如今价值数十亿美元。当微生物学家黛安娜·吉布森（Deanna Gibson）于2008年生下女儿时，她很少在超市货架上的婴儿配方奶粉中看到益生菌。然后在2012年生下儿子时，几乎每种配方奶粉都含有益生菌。“当时确实没有足够的科学依据。”吉布森回忆道。吉布森目前在加拿大不列颠哥伦比亚大学基洛纳分校工作。《自然展望：人体微生物组》
益生菌——旨在改善健康的活微生物，通常是细菌和酵母——一个多世纪以来一直吸引着科学家的兴趣，但在过去十年中兴趣急剧增长。它们在治疗或预防一系列疾病方面的潜力，加上其表面的安全性，使益生菌成为了一个诱人且有利可图的行业，预计这一行业将继续增长。
但在2023年，全球益生菌市场的价值估计达到877亿美元，一名在医院接受益生菌治疗的早产儿因产品中的同种细菌导致败血症而死亡。不久后，这名婴儿去世。作为回应，美国食品和药物管理局（FDA）向两家公司发出警告信，其中一家公司出售了给予该婴儿的产品，因其非法销售用于治疗或预防早产儿疾病的益生菌。尽管这是一例极端案例，但益生菌补充剂可能造成的潜在危害引起了人们的关注。“细菌非常强大。这就是我为何如此担心婴儿的原因，”吉布森说，“我们正在以可能产生意外后果的方式影响微生物组。”
益生菌只是用于评估和调整儿童肠道微生物群落的一类干预措施之一。尽管存在监管障碍，成人中已建立的粪便移植疗法也逐渐应用于儿童。越来越多的直接面向消费者的微生物组测试将数据和建议直接交到父母手中。随着科学家和医生推动这一领域的发展，许多人不仅关注这些干预措施对儿童的潜在好处，还关注其背后的风险。“我们在这个领域的研究仍处于初期阶段，”马萨诸塞州波士顿儿童医院的胃肠病学家斯泰西·卡恩（Stacy Kahn）说，“我们的研究还不够精细，对细菌的了解也不够深入。”
问题益生菌
当考虑给出生后看似健康的婴儿服用益生菌时，吉布森敦促谨慎。“如果你不知道你为什么要进行干预，那么我建议不要进行干预，”她说。目前，她认为支持其使用的数据尚不充分。“我们还没有足够的信息来确定在不同发育阶段应给予哪些菌株，”她说。
吉布森指出，大多数微生物组数据来自北美和欧洲的人群，而这些地区的疾病发病率正在上升。“谁又能说这是最健康的研究人群呢？”她说。即使有证据表明益生菌可能有益，消费者也无法保证他们购买的补充剂中含有标签上列出的微生物。2021年的一项研究发现，在104种益生菌产品中，近一半含有与标签上不同的细菌1。“当你想到要把它给婴儿时，这确实令人担忧，”吉布森说。
吉布森补充说，父母给孩子服用益生菌补充剂时，往往“被灌输了这些是正确的微生物，可以给婴儿服用120亿个某种细菌”的观念。2018年，她和同事们进行了一项观察研究，跟踪了在出生后六个月内直接通过补充剂或间接通过母亲服用补充剂的母乳或两者兼有的婴儿的健康状况2。研究人员发现，这些婴儿的肠道微生物组仅发生了微小变化，但服用益生菌的婴儿在幼儿期患黏膜相关疾病的比例高于未接触益生菌的婴儿。“我们在这一领域进展得太快了，缺乏大量证据，且存在太多假设，”吉布森说。
在监督之下
在美国，任何益生菌补充剂都不能作为治疗或预防疾病的药物销售——相反，它们被宣传为食品。事实上，唯一经过严格FDA审批的微生物组产品是用于粪便微生物移植（FMT）的产品：将健康供体的粪便细菌转移到受者的胃肠道。
用于粪便微生物移植的样本来自开放生物库（OpenBiome）。FMT在治疗艰难梭菌感染方面非常有效，成人和儿童的治愈率分别为80%-90%3。艰难梭菌是一种可引起腹泻和结肠炎症的细菌，且对抗生素治疗具有高度耐药性。
FDA于2022年批准了Rebyota，2023年批准了Vowst，用于预防成人艰难梭菌感染的复发。Rebyota是一种过滤后的粪便制剂，由悬浮在溶液中的供体微生物组成，通过直肠给药；而Vowst是一种口服胶囊。然而，这些产品尚未获准用于儿童或患有其他形式感染的成人，如暴发性艰难梭菌，这种感染会引起严重的结肠炎症，死亡率为34%-80%。因此，许多患者仍在接受传统的FMT，尽管这种方法未获FDA批准，新泽西州罗格斯大学的新布伦瑞克分校胃肠病学家李安·陈（Lea Ann Chen）说。
陈所指的传统FMT与Rebyota一样，是一种从供体过滤的粪便制剂。大多数临床实践使用来自外部粪便库（如位于马萨诸塞州伍本的开放生物库）的制剂。多年来，FDA允许这些粪便库绕过临床试验，以便无法对标准疗法产生反应的人能够获得这些制剂。但12月31日，FDA将结束对开放生物库的执法自由裁量权，这让许多患者和医生感到困惑和不满。
一些患有艰难梭菌感染的成人可能会发现治疗费用增加。开放生物库的粪便微生物制剂每剂量约1700美元，远低于FDA批准产品的价格——Rebyota超过9000美元，Vowst接近20000美元（尽管许多健康保险计划会部分覆盖这两种批准治疗的费用）。
对于儿童来说，Rebyota和Vowst基本上不可用。“儿科药物批准流程非常缓慢，通常比成人批准滞后8-10年，”卡恩说，她是波士顿儿童医院粪便微生物移植和治疗项目主任。医生可以向FDA申请个别许可，允许在危及生命的情况下同情使用药物，但保险公司可能不会覆盖费用。
内部粪便库（如医院内的粪便库）不会受到监管变化的影响，但卡恩仍然认为这将减少儿童的选择，并可能导致患者开始在家进行FMT，这显然是不安全的。卡恩曾治疗过年龄最小只有1岁的儿童，她亲眼目睹了在家进行FMT可能带来的伤害。她回忆说，一名患有炎症性肠病（IBD）的儿童在接受未经筛查的家庭成员提供的家庭FMT后，腹痛和腹泻加重，最终住院。“你可能觉得自己在帮助人们，但实际上你是在承担巨大风险，严重损害了患者的安全，”她说。
“患者和可能还有部分医学界早期的观点是，粪便移植是天然的，因此是安全的，”陈说。虽然公开报道的FMT死亡事件使急性风险更加明显，但长期风险，如糖尿病或癌症的发病风险，尚未得到充分理解。“这确实指导了我的临床建议，”陈说。例如，如果一位80多岁的老年人患有艰难梭菌感染，短期感染风险超过了任何长期风险，陈会更快地启动粪便移植。而对于年轻人，陈通常会先提供另一疗程的抗生素。
FMT在治疗艰难梭菌感染方面的成功使其被认为是治疗其他疾病（如溃疡性结肠炎，一种IBD形式）的治疗方法。当治疗婴儿和幼儿时，无论是作为临床试验的一部分还是出于同情使用（即患者患有严重或危及生命的疾病），卡恩会仔细考虑替代方案。特别是对于溃疡性结肠炎，她说，对三种传统疗法无效的人不太可能对第四种疗法产生反应。“在这种情况下，他们的选择是手术。”因此，尽管FMT存在已知的急性风险和不确定的长期后果，许多患者和提供者仍会问：“如果替代方案如此极端，难道不是有更好的尝试吗？”
走钢丝
卡恩强调医生评估FMT或其他微生物组干预措施是否适合患者的重要性。但直接面向消费者的微生物组测试，即人们将粪便、口腔或阴道拭子样本寄给公司进行分析，可能会绕过这一伦理基准。
近十年来，这些测试套件让人们了解了构成其肠道的细菌。对于那些仅仅好奇的消费者来说，这并不是问题，马里兰大学医学院的微生物组研究员雅克·拉维尔（Jacques Ravel）说。更令人担忧的是，测试制造商出售诊断承诺和建议治疗，包括公司自己生产的昂贵益生菌补充剂。
拉维尔和他的同事认为，这些测试利用了个别患者的绝望情绪，如那些医生无法治疗的IBD或细菌性阴道病患者。这些测试不受与批准临床产品相同的不良事件报告要求，使得评估所提供的建议后果变得困难。但拉维尔了解一些轶事报告。例如，在与医生的焦点小组讨论中，他了解到一名患者在微生物组测试建议避免某些食物后，发展出回避/限制性食物摄入障碍。
现在，越来越多的直接面向消费者的微生物组测试正被推销给父母，用于他们的婴儿。一家公司在网站上用大字体宣传“基于证据的见解和建议”，同时在页面底部的小字体中注明其测试“不用于诊断或治疗疾病”。“他们在法规和法律方面走钢丝，我怀疑他们知道如何避免完全越过这条线，”拉维尔说。
拉维尔认为，婴儿微生物组测试可能无意中导致伤害的方式有很多。例如，他说，如果测试声称婴儿肠道中的微生物多样性低，父母可能会尝试过早引入某些固体食物来纠正这一点，从而增加消化系统受损和过敏的风险。测试建议特定补充剂以增强婴儿健康，则可能导致父母忽视重要的、基于证据的营养做法，转而依赖未经证实的干预措施。“过度依赖补充剂可能干扰自然生长和发育。”为了降低风险，拉维尔认为应该有FDA批准的微生物组分析标准。“我们对COVID-19做了这件事。我们必须对医学中使用的每项测试都这样做，”他说。目前，他的建议很明确：“父母在给婴儿服用任何产品之前，应始终咨询儿科医生。”
安全层
并非所有针对儿童的微生物组干预措施都如此充满伦理困境。阴道接种——即将阴道液体从母亲转移到剖宫产婴儿的皮肤、口腔或鼻孔——似乎能有效强化婴儿的免疫系统，降低日后发生各种免疫和其他疾病的风险。
第一项关于阴道接种的干预研究于2016年发表（参考文献4）。研究人员通过用母亲阴道的微生物擦拭剖宫产出生的婴儿，使婴儿的微生物组更接近于顺产婴儿的微生物组。“之后，媒体和准备剖宫产的母亲们对此产生了巨大的兴趣，但也有很多适当的谨慎态度，”马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院临床微生物组部门主任苏奇特拉·霍里根（Suchitra Hourigan）说。霍里根回忆起美国妇产科医师学会和其他社区的怀疑态度，呼吁进行大规模对照试验，以证明阴道接种确实有益且安全。今天，霍里根是迄今为止规模最大的阴道接种临床试验的主要调查员，预计将有600名剖宫产婴儿参与。试验预计将于2029年完成。
阴道接种未获FDA批准，关于其是否应受FDA监管也存在争议，霍里根说，如果婴儿顺产，他们会自然接触到母亲的阴道液体。“实际上是剖宫产这种医疗干预打断了这一过程，”她说。与粪便移植不同，后者旨在提供个体从未发展过的微生物组，霍里根将阴道接种视为“恢复或复制顺产中的一些暴露”。
试验要求研究人员提交新药研究申请，并定义他们使用的“药物”成分。但当“药物”是阴道液体时，这项通常例行的任务变得具有挑战性。“很难说，因为变异太大，”霍里根说。在大规模阴道接种试验中，霍里根和她的同事提交了包含阴道液体三种可能成分的申请，指出具体成分会因母亲而异。
卡恩认为，FDA监管的试验是进行阴道接种最安全的方式，因为它要求在整个怀孕期间进行传染病检测。“然而，许多进行剖宫产的家庭经常提出请求，有时他们的请求会被批准，或者他们自己动手。”在一次未经批准试验的阴道接种中，单纯疱疹病毒可能从母亲传给了婴儿5。“在某项试验中，这种情况可能在发生前就被筛查出来，”霍里根说。到目前为止，经批准的阴道接种试验中尚未报告感染传播。
随着研究人员致力于开发安全有效的微生物组干预措施以改善健康，人们对未来充满期待。但卡恩说，不应急于求成。“在医学中，我们很少有神奇的药丸，”她说。“我们真的需要了解哪些条件下治疗有效，哪些条件下无效，以及如何不断推进我们的知识和理解。”
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