在波士顿麻省总医院(Massachusetts General Hospital)担任神经科医生的罗伯特·莫尔(Robert Moir)每周五下午都会享受他所谓的"游戏时间"。他不会去健身房或酒吧；而是坐在电脑前——好吧，通常会拿着一杯啤酒——然后打开浏览器访问PubMed，这是美国国家医学图书馆(US National Library of Medicine)的生命科学期刊研究摘要数据库。然后他会寻找一些隐藏的宝石：那些可能提供新视角或引导他走向新研究路径的研究。2007年5月11日，莫尔在啜饮一瓶Sam Adams啤酒时偶然发现的一系列研究改变了他的职业生涯方向。
莫尔研究阿尔茨海默病；更具体地说，他研究β-淀粉样蛋白(beta-amyloid)，这种蛋白质会在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集成大而粗糙的斑块。根据所谓的淀粉样蛋白级联假说(amyloid cascade hypothesis)这一主流理论，大脑中β-淀粉样蛋白的积聚直接导致了阿尔茨海默病——它引发神经元内部tau缠结(tau tangles，该疾病的主要标志物)的积累，导致细胞死亡，最终导致痴呆。大多数科学家认为，淀粉样蛋白斑块不会带来任何好处。它们只是破坏性的生物学意外。
莫尔在那个决定性的一天发现挑战了这一观点。他偶然发现了一系列关于LL-37的研究发现，LL-37是一种在先天免疫(innate immunity)中起关键作用的肽，是身体快速防御入侵病原体的机制。"我立刻被震惊的是，这个东西——它没有与β-淀粉样蛋白相同的基因序列，但其行为却异常相似，"莫尔回忆道。他开始列出这两种蛋白质共享的分子特征；列表最终长达四页。他的发现指向了一个激进的观点：β-淀粉样蛋白可能像这种关键的免疫肽一样，最终是"好人"，是大脑对抗导致其走向阿尔茨海默病的"坏蛋"的防御系统的一部分。
此后，莫尔和他的同事们发表了一系列研究——最新一篇发表于2016年3月的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)——表明β-淀粉样蛋白在大脑中是一种强大的抗病原体分子。他们报告称，小鼠大脑在感染后几小时内就会积累淀粉样蛋白斑块，并且这些斑块有助于它们活得更久。他们还在实验室中观察到β-淀粉样蛋白直接杀死病原体。
他们的发现为一个有争议的观点——即"病原体假说"(pathogen hypothesis)——提供了新的支持，这一观点几十年来一直吸引着一小部分研究者。该假说认为微生物在阿尔茨海默病中扮演重要角色，而β-淀粉样蛋白斑块实际上是身体对抗它们的战士——一场最终失控的战斗，导致大量脑细胞死亡。在2015年对25项已发表研究的荟萃分析中，澳大利亚的研究人员报告称，感染某些类型细菌的人患阿尔茨海默病的可能性是其他人的10倍；2016年3月，33位国际研究者共同签署了一篇发表在《阿尔茨海默病杂志》(Journal of Alzheimer's Disease)上的社论，敦促其他人认真考虑阿尔茨海默病可能有传染性原因。
然而，大多数科学家继续将病原体假说视为牵强附会——他们说，这一观点主要由涉及少量大脑的相关性研究支持。这可能没错，但同时也值得思考研究人员在调查非正统想法时面临的障碍，以及说服怀疑论者所需的证据负担。大脑研究的技术限制是巨大的——科学家不能随便在活人的大脑里探查——而在大脑中寻找微生物甚至更难，因为许多病原体藏在细胞内部，有时会将自己嵌入我们的基因组中。即使科学家确定了稳健的方法来调查病原体假说，他们也不总能获得资金来进行实验；如果他们获得了资金，随后又会在发表研究成果时遇到困难。莫尔2016年的论文在最终被接受之前，未经评审就被拒绝了六次。"这很残酷，"他回忆道。
更复杂的是，如果感染与阿尔茨海默病之间确实存在关系，那几乎肯定是复杂且多因素的——微生物可能只是涉及基因、炎症和其他环境因素的长串事件中的第一步，这使得这一想法更难调查，也更容易被误解。
无论是病原体假说是否有价值仍然是一个悬而未决的问题。但关键是要将该理论的弱点与科学的局限性以及那些急于否定它的人的偏见区分开来。
感染可以侵入大脑并影响认知的观点既不新鲜也不未经证实。1911年，阿尔茨海默病的发现者阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)本人就注意到了梅毒引起的痴呆患者的大脑与阿尔茨海默病患者大脑之间的相似性。如果梅毒在体内恶化超过十年，导致它的螺旋形细菌会侵入并损害大脑，刺激淀粉样蛋白斑块的形成并引发痴呆。单纯疱疹脑炎(herpes simplex encephalitis)，单纯疱疹病毒1型(HSV-1，导致唇疱疹的病毒)的罕见并发症，可导致脑损伤；蜱传播的莱姆病(Lyme disease)可引发记忆丧失和脑部炎症；HIV随时间推移会导致痴呆；还有寨卡病毒(Zika)，这种通过蚊子传播的病毒可以侵入发育中的大脑，限制其大小和发育。
科学家了解得越多，就越发现大脑——历史上被认为是由难以穿透的血脑屏障保护的无菌器官——经常被微生物侵入。它们通过多种方式获得访问权限：HSV-1感染眼睛的角膜，然后侵入三叉神经(trigeminal nerve)中的细胞，而三叉神经通向大脑。HIV采取"特洛伊木马"方法——它感染血液中的免疫细胞，然后这些细胞穿过进入大脑。已经显示感染了近四分之一美国人口的弓形虫(Toxoplasma gondii)寄生虫通过内皮细胞偷偷进入大脑。而一些口腔细菌——那些与蛀牙和牙龈炎有关的细菌——通过嗅球(olfactory bulb)，一个靠近大脑的高度神经化的区域，偷偷进入大脑。
这些研究并没有证明感染导致阿尔茨海默病——它们只是表明两者相互关联。
第一位在阿尔茨海默病患者大脑中记录微生物的研究人员是病理学家艾伦·麦克唐纳(Alan MacDonald)，他对这一领域的兴趣源于他患有阿尔茨海默病的祖父的去世。1986年，当时在长岛南安普顿医院(Southampton Hospital)的麦克唐纳在给《美国医学会杂志》(Journal of the American Medical Association)编辑的一封信中描述了在两名已故痴呆患者的大脑中发现导致莱姆病的细菌。他后来从其他几名阿尔茨海默病大脑中培养出活的莱姆病细菌。七年后，1993年，当时在瑞士洛桑大学(University of Lausanne)的神经学家和神经病理学家朱迪思·米克洛西(Judith Miklossy)从14名阿尔茨海默病患者的脑中分离出莱姆病细菌，但在13个非阿尔茨海默病大脑中未能找到相同的细菌。
肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)，导致肺炎的细菌，是另一种与阿尔茨海默病相关的脑部病原体。大多数感染这种细菌的人会发展成慢性潜伏感染，其中微生物在细胞内默默隐藏，通常数年。在一项研究中，布莱恩·巴林(Brian Balin)，现为费城骨科医学院衰老慢性疾病中心(Center for Chronic Disorders of Aging at the Philadelphia College of Osteopathic Medicine)的主任，和他的同事们在19个阿尔茨海默病大脑中的17个中发现了C. pneumoniae DNA，但在19个非疾病大脑中仅发现1个，尽管一些研究未能复制他们的发现。同时，在英国，神经生物学家露丝·伊茨哈基(Ruth Itzhaki)和她在曼彻斯特大学(University of Manchester)的同事们已经研究HSV-1与阿尔茨海默病的关系超过20年。他们已经表明，如果一个人的大脑中有HSV-1以及APOE4基因变异体（该基因变异体在其他方面会增加病毒进入大脑的传播性），那么他患阿尔茨海默病的风险会高出12倍。真菌也被发现在阿尔茨海默病大脑的神经元内潜伏。
这些研究并没有证明感染导致阿尔茨海默病——它们只是表明两者相互关联。例如，有可能是阿尔茨海默病患者的大脑变得特别容易感染，以至于因果箭头指向相反的方向。然而，一些研究表明感染先发生。莫尔的研究表明，只有在沙门氏菌感染后，小鼠大脑中才会积累β-淀粉样蛋白斑块；当巴林和他的同事们在2014年用C. pneumoniae感染活体小鼠的大脑时，同样的事件序列发生了。其他研究报道，那些血液中有抗体表明最近HSV-1重新激活的人（该病毒会定期从潜伏状态中出现），比没有此类抗体的人在多年后患阿尔茨海默病的可能性高出两倍多。
病原体假说的大多数支持者并不认为感染是单独导致阿尔茨海默病的原因，他们也不认为阿尔茨海默病可以像感冒一样"被传染"。相反，他们认为感染——可能是多种不同类型——可以引发一系列事件，随着时间的推移，可能导致疾病。"这些微生物可能并不是疾病的特定原因，而是退化过程的贡献者，"哥伦比亚大学感染与免疫中心(Columbia University's Center for Infection and Immunity)转化研究主任马迪·霍尼格(Mady Hornig)说。
这一过程可能如下开始：大脑受伤或感染，然后通过积累β-淀粉样蛋白斑块来修复问题做出反应。β-淀粉样蛋白可能具有保护作用的观点最早在2002年的一篇论文中由澳大利亚神经学家斯蒂芬·罗宾逊(Stephen Robinson)和格伦达·毕晓普(Glenda Bishop)提出，他们指出，脑部严重受伤后淀粉样蛋白斑块会积累。（β-淀粉样蛋白肽在过去的4亿年中也没有太多变化，并且在大多数脊椎动物中都存在，这进一步支持了它有重要工作的观点。）莫尔2016年在《科学转化医学》上发表的研究表明，β-淀粉样蛋白肽确实通过首先附着在病原体上，然后创造缠绕并困住微生物的纤维来保护大脑免受微生物侵害。在将沙门氏菌注射到小鼠大脑后几小时内，莫尔和他的同事们就看到广泛的β-淀粉样蛋白斑块出现。
随着年龄增长，血脑屏障变得更加通透；也许微生物在晚年更容易穿过它
然而，当感染后积累足够多的β-淀粉样蛋白斑块时，它们开始制造自己的问题。"在病原体死亡很久之后，淀粉样蛋白斑块仍然存在并导致这种炎症级联反应，"莫尔解释道。正如他在麻省总医院的一些同事在2014年发表在《自然》(Nature)上的一篇论文中所展示的，淀粉样蛋白斑块导致tau缠结的产生，后者直接杀死神经元。斑块还向大脑的免疫守卫者小胶质细胞(microglia)发出警报，表明出了问题；小胶质细胞随后立即进入攻击模式，释放旨在杀死微生物但也会作为附带损害伤害神经元的免疫化学物质和活性氧物质。"正是这种友军火力可能比引发反应的原始病理杀死更多神经元，"麻省总医院遗传学和衰老研究单位(Genetics and Aging Research Unit)主任、莫尔的亲密同事鲁道夫·坦齐(Rudolph Tanzi)解释道。
一些研究人员认为，大脑外的感染也可能影响阿尔茨海默病风险。"大脑中有由全身感染存在激活的回路，而全身感染通过多种不同途径与大脑'对话'，而不是感染进入大脑，"英国南安普顿大学(University of Southampton)的神经病理学家V·休·佩里(V Hugh Perry)说。一些微生物可能会触发大脑外免疫分子的激活，然后这些分子进入大脑，影响它；其他微生物可能导致身体创造自我攻击的抗体会损害脑细胞。2015年发表在《欧洲神经病学杂志》(European Journal of Neurology)上的一项研究发现，确实，对常见全身感染有抗体的人患阿尔茨海默病的风险更高。
但即使阿尔茨海默病最初是由某种感染引发的，疾病风险无疑也受到其他因素的影响。年龄是一个重要因素：大多数人直到65岁以后才患上这种疾病。研究表明，随着年龄增长，血脑屏障变得更加通透，因此微生物可能在晚年更容易穿过它。小胶质细胞也随着年龄变得更加狂热，使炎症反应更加强烈和危险。基因也起着至关重要的作用；阿尔茨海默病的一些早发形式仅由罕见的基因突变引起，而其他基因变异可能使大脑对感染的影响略显脆弱，使对感染的炎症反应更具破坏性，或者像APOE4一样，影响病原体进入大脑的能力。底线是，即使感染在阿尔茨海默病中确实起着因果作用，一个人的风险也会受到其他因素的影响，这使得整个过程更难拼凑起来。
尽管对病原体假说进行了二十多年的研究，但它在阿尔茨海默病圈子中很少被讨论。在2016年发表在《神经化学杂志》(Journal of Neurochemistry)60周年纪念刊上的一篇论文中，研究人员讨论了阿尔茨海默病原因的六种替代假说——与占主导地位的淀粉样蛋白级联模型竞争的假说——但病原体假说并未被列入其中。当然，病原体假说只有有限的、相关的证据支持它。但淀粉样蛋白级联假说有一些引人注目的直接证据反对它。
淀粉样蛋白级联假说诞生于1992年，当时发现β-淀粉样蛋白的蛋白质前体APP的突变会导致阿尔茨海默病的早发形式。患有唐氏综合症(Down's syndrome)的人，他们有三个制造APP的基因拷贝，也特别容易患早发性疾病。这些发现表明，当身体的基因指令告诉它制造额外的β-淀粉样蛋白时，阿尔茨海默病随之而来。但大多数阿尔茨海默病患者并没有这种遗传性早发性疾病。大多数人患有所谓的"散发性"(sporadic)阿尔茨海默病，通常在晚年出现。它讲述了一个不同的故事。
根据淀粉样蛋白级联假说，大脑中β-淀粉样蛋白斑块的积累是散发性阿尔茨海默病的主要原因。按照这个定义，那么充满斑块的大脑应该患有阿尔茨海默病。但事实往往并非如此：尸检研究表明，四分之一到三分之一的非阿尔茨海默病老年大脑也充满了淀粉样蛋白斑块。
有趣的是，大脑的常驻免疫细胞小胶质细胞的行为可以在一定程度上区分这些所谓的"有弹性"(resilient)大脑和患有阿尔茨海默病的大脑。在2013年的一项研究中，哈佛大学的研究人员分析了50个大脑，其中一些来自没有阿尔茨海默病但有β-淀粉样蛋白斑块的人。他们发现，弹性大脑和患病大脑之间的一个关键区别是前者有少得多的激活小胶质细胞。
承认病原体假说有道理意味着承认该领域长期以来对阿尔茨海默病的认识是错误的
如果淀粉样蛋白级联假说是正确的，那么从阿尔茨海默病患者的大脑中清除淀粉样蛋白斑块应该会改善症状——或者至少不会使它们恶化。但事实并非如此。在2002年至2012年间对阿尔茨海默病临床试验中测试的145种减少β-淀粉样蛋白的药物中，没有任何一种减缓了疾病的进展，即使有些确实成功地降低了β-淀粉样蛋白水平。"提出是时候拒绝淀粉样蛋白级联假说并寻找人类阿尔茨海默病病因的替代解释是有道理的，"香港科技大学(Hong Kong University of Science and Technology)的分子神经科学家卡尔·赫鲁普(Karl Herrup)在2015年发表在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)上的一篇评论中写道。"然而，该领域没有拒绝该假说，而是基本上重新定义了这种疾病。结果是一种危险的循环逻辑，阻碍了该领域的发展。"
为什么研究人员以缺乏证据为由拒绝病原体假说，却支持同样缺乏支持数据的理论？在对米克洛西早期论文之一的回复中，一组阿尔茨海默病研究人员解释说，他们"仍然持怀疑态度，甚至对这样一个重要且被彻底研究的疾病的病因可能被包括我们自己在内的这么多人忽视的想法感到难以置信"。换句话说：承认病原体假说有道理意味着承认该领域长期以来对阿尔茨海默病的认识是错误的。
接受病原体假说可能还有更深层次的心理障碍。一次又一次，科学家们难以接受微生物可以引起常见疾病。一个特别著名的例子涉及胃溃疡：尽管内科医生巴里·马歇尔(Barry Marshall)和病理学家罗宾·沃伦(Robin Warren)在1980年代在澳大利亚从溃疡患者肠道中分离出幽门螺杆菌(H. pylori)细菌，而且在1940年代末，抗生素已在一些医院成功用于治愈溃疡，主流科学家仍拒绝相信它们可能有传染性原因。马歇尔最终通过自己喝下含有这种细菌的混合物来说服世界，这使他患上了胃炎（溃疡的前兆），然后他用抗生素治愈了它。说服科学界风湿热是由链球菌细菌引起也花了半个世纪的研究，部分原因是细菌感染和疾病发作之间有令人困惑的数月延迟。
考虑到导致阿尔茨海默病的神经退行性过程可能需要数年甚至数十年，并且还涉及其他因素，这个想法难以被接受并不奇怪。"我们在生活的方方面面都倾向于对复杂问题寻求简化的答案，而我们解决神经退行性疾病困惑之谜的探索或许也不例外，"霍尼格解释道。"追踪从感染到像阿尔茨海默病这样复杂的疾病的路径需要对注意事项有相当大的容忍度，并理解来自环境的因素（包括感染）如何可能导致不同的大脑结果。"
具有讽刺意味的是，一些科学家拒绝病原体假说恰恰是因为他们过度简化了它——他们说，如果年龄或基因影响疾病风险，感染就不能是原因，或者HSV-1不能参与其中，因为它太常见了。这些稻草人论点真正揭示的是，许多科学家没有花时间去欣赏这一想法的细微差别和复杂性。
然而，撇开历史和偏见不谈，病原体假说当然引发的问题比它提供的答案更多。在任何人能够确定感染是否与阿尔茨海默病有因果关系之前，该领域需要更多的研究——严格的研究。
科学也不容易做，原因有很多。研究人员只能在疾病过程已经建立后研究散发性阿尔茨海默病患者的大脑——没有人提前知道谁会患上这种疾病——这意味着他们无法观察最初的事件展开。"你知道最终那里有什么，"非营利组织阿尔茨海默病协会(Alzheimer's Association)科学和医学运营高级总监希瑟·斯奈德(Heather Snyder)说，"但由于大脑的复杂性，能够回溯时间一直是一个真正的挑战。"
在中枢神经系统中寻找潜伏的微生物也非常困难。将HSV-1与阿尔茨海默病联系起来的研究的一个经常被引用的限制是，没有人能够在已故阿尔茨海默病患者的大脑中分离出完整的HSV-1病毒；科学家只能检测到HSV-1的DNA，理论上，这可能来自死病毒或其碎片。但HSV-1只是偶尔重新激活，因此病毒只在短时间内在大脑中循环。即使病毒肯定存在，它们仍然难以分离。当芬兰的研究人员试图从活动性单纯疱疹脑炎患者的脊髓液中分离HSV-1时，他们成功做到的次数不到2%。"即使大脑活检也可能无法发现一种以非常低的水平存在的病原体——低于检测的雷达，可能是因为样本在错误的大脑区域获取，或者在感染的急性期已经解决之后——或者如果它是一种新的、意外的病原体，"霍尼格解释道。
"大型制药公司继续将研究资金投入抗β-淀粉样蛋白疗法，尽管过去15年中没有任何一项临床试验显著改善患者预后"
证明病原体假说正确的一种方法是证明通过抗菌药物预防或治愈感染可以降低阿尔茨海默病的风险。当然，正确的药物必须在正确的时间给予，这使情况复杂化。尽管如此，伊茨哈基多年来一直倡导进行涉及抗病毒药物的临床试验。但这种情况尚未发生。"实际上没有任何科学论据反对进行试验，所以只是资金是个问题，"她说。
事实上，资金一直是试图调查病原体假说的研究人员面临的主要问题。罗宾逊说，绝大多数资金继续用于与淀粉样蛋白级联假说相关的研究和试验。"这种主导地位意味着很少有资源可用于支持对替代假说的研究，"他说。"坦率地说，我惊讶于大型制药公司继续将数亿美元的研究资金投入抗β-淀粉样蛋白疗法，尽管过去15年中没有任何一项临床试验显著改善患者预后。"虽然阿尔茨海默病协会最近一直在扩大其关注范围——例如，自2011年以来，它已资助53个项目来研究阿尔茨海默病中的炎症——但在这一时期，它只资助了一个与感染直接相关的项目。
假设研究人员能够获得足够的资金，研究人员将需要数十年的精心工作来解开感染、基因和免疫与阿尔茨海默病之间的复杂关系网。尽管如此，莫尔表示，他感觉到研究界正在慢慢变得更加接受这一想法。他和他的同事们最近从马萨诸塞州的治愈阿尔茨海默病基金(Cure Alzheimer's Fund)获得了资金，用于几个相关项目，包括一个大脑微生物组项目(Brain Microbiome Project)，他们将对尸检大脑中的DNA进行测序，以表征隐藏在那里的微生物类型。在2016年在韩国举行的一次神经退行性疾病会议上，莫尔说，与会者被要求举手，如果他们认为感染可能与阿尔茨海默病有关，那么大多数人都举手了。"十年前，那将是四个家伙在一个角落里，挤在一起，不跟其他人说话，"莫尔说。"我的印象是，这是一个时机已到的想法。"
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