研究亮点
- 阿尔茨海默病的特征是大脑发生改变，但并非所有有这些改变的人都会出现症状
- 加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一个潜在的分子开关，可能有助于解释原因
- 这些发现可能支持阿尔茨海默病早期检测、预防和治疗的新策略
加州大学圣地亚哥分校的研究人员对阿尔茨海默病最令人困惑的问题之一有了新的见解：为什么一些老年人尽管大脑出现了与该疾病相关的标志性变化，却仍然保持思维敏锐。这种被称为无症状阿尔茨海默病(AsymAD)的状况长期以来一直被观察到，但理解甚少。破译这种自然抵抗力可能为早期检测和预防记忆丧失的新策略铺平道路。
"即使大脑显示出阿尔茨海默病的明显迹象，有些人仍然保持思维敏锐，"加州大学圣地亚哥医学院医学兼职教授、圣地亚哥退伍军人医疗系统研究生理学家、共同资深作者Sushil K. Mahata博士说，"我们开始揭示大脑的内置防御机制——这可能会从根本上改变我们的治疗方法。"
目前，超过700万美国人患有阿尔茨海默病。然而，估计有20-30%的阿尔茨海默病相关脑病理患者保持无症状，即使大脑中存在淀粉样斑块和神经原纤维缠结，仍维持正常认知功能。
为了研究这一现象，加州大学圣地亚哥分校的研究人员分析了数千个人脑样本的基因表达。使用由加州大学圣地亚哥分校儿科学和计算机科学副教授、共同资深作者Debashis Sahoo博士开发的先进人工智能框架，研究团队在多个独立数据集中确定了与疾病进展和保护相关的分子模式。
主要发现
- 研究人员确定了一种独特的基因表达"指纹"，能够明确区分正常衰老、有症状的阿尔茨海默病和无症状的阿尔茨海默病。
- 这些分子特征在多个人类队列中可重复，加强了它们在临床应用中的潜力。
- 尽管存在阿尔茨海默病相关变化但认知功能仍保持完整的大脑显示出保护性基因模式，与Tau蛋白堆积相关的基因活动较低——Tau蛋白在阿尔茨海默病中会形成破坏性缠结——而细胞应激反应系统的活动较高。
- 一种名为嗜铬粒蛋白A(Chromogranin A, CgA)的蛋白质成为潜在的分子开关，可能决定阿尔茨海默病样脑变化是否会导致记忆丧失。
- 在小鼠研究中，去除CgA可以防止阿尔茨海默病相关损伤。这种保护作用在雌性中更强，且雌性也显示出Tau堆积减少。
总的来说，这些发现确定了以CgA为中心的应激反应通路是认知抵抗力的关键驱动因素。该研究还介绍了一个强大的结合计算和实验的框架，以加速阿尔茨海默病预防疗法的发现。
这项研究发表在《神经病理学通讯》上，由Sahoo和Mahata领导。该研究部分由美国国立卫生研究院资助。
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