约翰斯·霍普金斯医学院的科学家报告了新的证据，表明从阿尔茨海默病患者细胞衍生的脑组织簇可能用于评估某些患者对治疗该神经退行性疾病精神症状的常用药物的反应。
这项基于实验室培养的被称为类器官的脑组织的研究结果，为越来越多的证据增添了支持，即脑类器官未来可能用于更精确地为阿尔茨海默病亚组患者开发和处方治疗方法。阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式，影响着超过700万美国人。
此外，研究人员发现，类器官分泌的被称为细胞外囊泡的微小颗粒可能包含细胞信息，这些信息可以帮助科学家找到新的生物标志物来诊断和分期阿尔茨海默病。
一份由美国国立卫生研究院部分资助的研究报告于4月8日发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》上。
"我们的研究表明，大规模的患者衍生脑类器官及其分泌的囊泡可以帮助我们分期阿尔茨海默病，研究驱动它的机制，并评估患者亚组对不同治疗的反应。"
Vasiliki Machairaki博士，研究负责人，约翰斯·霍普金斯大学医学院遗传医学副教授
Machairaki表示，虽然目前没有阿尔茨海默病的治愈方法，但现有的疗法，如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），通常用于治疗具有焦虑、抑郁和激动等神经精神症状的患者，但在治疗几乎所有患者都会经历的症状方面效果差异很大。
约翰斯·霍普金斯团队着手分析后脑的微型模型，后脑是位于颅骨后部的大脑指挥中心，调节包括呼吸、睡眠和心率在内的生命功能。这些模型可能揭示SSRI药物艾司西酞普兰草酸盐是否有效缓解阿尔茨海默病症状的分子特征。
研究人员从获得许可的阿尔茨海默病患者血液样本中（这些样本来自美国国立卫生研究院资助的约翰斯·霍普金斯阿尔茨海默病研究中心），诱导血细胞倒转其内部时钟，变成可以转变为体内任何细胞类型的诱导多能干细胞。
然后，研究人员从阿尔茨海默病患者和健康个体的诱导多能干细胞中生成了含有专门分泌神经递质血清素的脑细胞（或神经元）的后脑类器官。科学家将这些细胞分化成自组织的、豌豆大小的脑组织簇，这些簇类似于后脑。Machairaki认为，拥有数百个代表阿尔茨海默病患者和健康个体的后脑类器官，这可能是迄今为止研究该疾病的最大规模脑类器官研究之一。
使用患者衍生的脑类器官，研究人员发现这些实验室培养的组织在分子水平上反映了阿尔茨海默病的重要生物学特征。与健康个体的类器官相比，来自阿尔茨海默病患者的类器官显示出参与脑细胞通信、炎症和疾病相关通路的蛋白质变化。
然后，研究小组将类器官暴露于艾司西酞普兰草酸盐，这是一种常用的抗抑郁药。在一些患者衍生的类器官中，该药物增加了参与血清素信号传导和脑细胞间通信的蛋白质水平，这些通路已知是抗抑郁药的目标。在其他类器官中，科学家观察到几乎没有变化。
"我们使用这些类器官来模拟某些患者的组织如何对常用的SSRI做出反应，"Machairaki说。"从大规模层面来看，我们的模型最终可能用于识别基于潜在分子机制的患者亚组，这些亚组更可能对某些药物产生反应，从而帮助我们在长期内创建精确、针对性的治疗方法。"
接下来，研究人员检查了类器官释放的微小颗粒——细胞外囊泡——是否可以作为疾病的生物标志物并帮助评估药物反应。
在用抗抑郁药艾司西酞普兰治疗前后，研究小组分析了来自患者衍生类器官以及健康对照组释放的细胞外囊泡的蛋白质含量。这些细胞外囊泡携带了参与关键脑功能的蛋白质，如神经元之间的通信、记忆和神经递质释放。
来自阿尔茨海默病患者的类器官显示了与疾病相关的几种蛋白质的明显变化，包括RAB3A、NSF和ATCAY等对正常脑细胞信号传导重要的蛋白质水平降低。治疗后，某些样本中的这些蛋白质有所增加，特别是那些参与抗抑郁药靶向的血清素信号传导和突触通路的蛋白质。
科学家观察到一些类器官中存在强烈的分子变化，而其他类器官则几乎没有反应。Machairaki表示，这种变异性表明，脑类器官的细胞外囊泡可能可用于识别哪些患者更可能从特定治疗中受益。
接下来，Machairaki计划设计先进的脑类器官，这些类器官包含免疫细胞和能够模拟血管的血管样网络，以努力提高组织与活脑组织的相似性。
Machairaki设想，通过进一步的研究，使用细胞外囊泡作为一种液体活检来诊断和分期具有特定亚型的阿尔茨海默病患者。她指出，这项研究代表了朝着这个方向的初步步骤。
除了Machairaki外，对这项工作有贡献的科学家还包括约翰斯·霍普金斯大学的Rachel Boyd、Daiyun Dong、Ram Sagar、Waqar Ahmed、Xenia Androni、Paul Rosenberg、Constantine Lyketsos和Kenneth Witwer，Tymora分析运营公司的Anton Iliuk以及罗切斯特大学医学院和牙科学院的Anton Porsteinsson。
这项研究的资金由美国国立卫生研究院（T32 AG058527, R01AG052510, P30AG066507, 1RF1AG083801, AGR01054771, AGR01050515, AGR01046543和AGR01071522）、保罗·艾伦前沿基金会和约翰斯·霍普金斯大学Richman家族阿尔茨海默病精准医学卓越中心提供。
来源：约翰斯·霍普金斯医学院
期刊参考：Boyd, R. J., et al. (2026). 脑类器官和细胞外囊泡的蛋白质组学分析确定早期阿尔茨海默病生物标志物和药物反应异质性。《阿尔茨海默病》。DOI: 10.1002/alz.71273。
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