摘要
背景：关于脂质水平和降脂治疗与2型糖尿病（T2D）患者痴呆及认知下降（CD）风险关联的研究结果存在矛盾。本研究旨在评估基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平及他汀类药物治疗对T2D患者痴呆/CD发展的影响。
方法：使用《精神障碍诊断与统计手册（第四版）》（DSM-IV）诊断痴呆，CD定义为简易精神状态检查（MMSE）评分下降≥3分。暴露因素包括基线LDL-C水平、基线他汀类药物治疗及随访前18个月启动的他汀治疗。采用多项逻辑回归模型估算痴呆/CD的比值比（OR）及95%置信区间（CI）。
结果：在5年随访中，11,140名参与者中有1,827名（16.4%）发生痴呆/CD。每标准差升高的基线LDL-C对应的痴呆/CD OR为1.06（95% CI 1.00–1.14），而接受他汀治疗者的OR为0.90（0.79–1.03）。
结论：本研究观察到LDL水平与痴呆/CD风险相关，但未发现他汀类药物治疗的显著关联。尽管无法确定因果关系，但结果与多项随机对照试验一致。需更长随访时间验证脂质水平和他汀治疗对痴呆/CD的长期影响。
引言
血脂水平升高（包括甘油三酯和低密度脂蛋白）会增加动脉粥样硬化和心血管疾病风险，而降低血脂可降低风险，尤其在高危患者中。高达四分之一的总胆固醇存在于神经元附近，胆固醇对大脑发育至关重要，低高密度脂蛋白（HDL）与海马体体积缩小相关，而海马体变化见于神经退行性疾病。然而，循环血脂水平与大脑发育的关联存在争议，因血脑屏障对胆固醇不可渗透，大脑所需胆固醇为局部生成。目前尚无明确证据表明降脂治疗导致的低LDL胆固醇会影响脑脂质。除血管机制外，载脂蛋白E ε4等位基因可能影响血脂水平与阿尔茨海默病及全因痴呆的关系。
方法
ADVANCE研究是一项随机、双盲、双因素试验，在215个中心纳入11,140名年龄≥55岁、合并大血管或微血管疾病或至少一项心血管风险因素的T2D患者。排除既往或当前痴呆诊断者。参与者被随机分为培哚普利/吲达帕胺联合降压治疗或安慰剂组，以及格列齐特缓释强化血糖控制治疗（目标HbA1c≤6.5%）或标准治疗组，中位随访5年。
主要终点为痴呆/CD复合事件。MMSE评分在基线及随访期间每两年评估3次。CD定义为任一研究间隔MMSE评分下降≥3分。当个体MMSE评分<24或研究医生怀疑痴呆时，由专科医生根据DSM-IV诊断。临床评估方法在所有研究中心标准化。
结果
基线特征
11,140名参与者中，3,146名（28.2%）基线接受他汀治疗，男性比例更高（64% vs 55%），来自发达国家经济体（69% vs 34%）。未接受他汀治疗者更常使用胰岛素（1.6% vs 0.9%）和降压药（13.5% vs 9.6%）。随访期间，1,806名（16.2%）发生CD，109名（1.0%）发生痴呆，1031名（9.3%）死亡。
主要分析
每标准差升高的基线LDL-C与痴呆/CD风险增加相关（OR 1.06, 95% CI 1.00–1.14），而总胆固醇和HDL-C无显著关联。敏感性分析未改变结果。仅83名参与者发生单纯痴呆，结果无统计学意义。
次要分析
基线接受他汀治疗者痴呆/CD风险为15.1% vs 未接受者的17.0%。排除随访18个月启动他汀者后，接受他汀者风险显著降低（OR 0.76, 95% CI 0.57–1.00）。随访18个月内启动他汀治疗者的痴呆/CD风险与未启动者无显著差异（OR 0.98, 95% CI 0.81–1.18）。
讨论
本研究发现，未接受他汀治疗者的LDL水平与痴呆/CD风险相关，而他汀治疗无显著关联。结果与多项随机对照试验一致，但需更长随访验证长期影响。LDL与痴呆的关联可能涉及动脉粥样硬化、血脑屏障损伤及淀粉样蛋白β和tau蛋白代谢异常。未发现HDL与痴呆/CD的关联，可能与队列差异及方法学不同相关。
研究优势包括多国大样本队列、独立终点裁定及多因素调整。局限性为观察性设计无法确定因果关系，非空腹血脂检测可能影响准确性，且仅针对T2D高心血管风险人群。
结论
本研究观察到LDL水平而非他汀治疗与T2D患者痴呆/CD风险增加相关。结果与随机对照试验一致，但需更长随访验证血脂和他汀治疗对痴呆/CD的长期影响。
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