Volenrelaxin在射血分数保留心力衰竭恶化中的作用：一项2期随机试验
主要发现
- 研究设计：国际多中心双盲试验，纳入332例近期失代偿的HFpEF患者（NYHA II-IV级），随机分配至25mg、50mg、100mg volenrelaxin或安慰剂组，每周皮下注射。
- 主要终点：26周时左心房（LA）储库应变改善率，低剂量组提升3.9%（p=0.006），但高剂量组无显著差异。
- 不良反应：volenrelaxin组心衰住院风险增加（HR=2.64），肾功能恶化指标如NT-proBNP升高24.5%，且出现钠潴留和血容量扩张（红细胞压积下降、血钠降低）。
- 机制探索：药物导致心输出量增加、总外周阻力降低，但通过Frank-Starling效应加重容量负荷，引发肝脏充血（GGT水平升高）。
关键数据
- 患者特征：平均年龄74岁，49%女性，BMI 30.6 kg/m²，50.6%合并房颤，基线LA储库应变仅17.8%（正常>39%）。
- 血流动力学变化：volenrelaxin组E/e'比值（反映LA压力）和血浆容量均增加，而收缩压无显著变化。
- 安全性：12.2%接受volenrelaxin的患者发生心衰住院，安慰剂组为4.8%；肾功能恶化事件数量增加（OR=2.52）。
研究结论
尽管低剂量volenrelaxin改善LA功能，但总体加重容量负荷，提示长期激活松弛素受体可能通过钠潴留机制抵消其急性血管扩张效益。该结果不支持将volenrelaxin用于失代偿性HFpEF患者的治疗。
研究背景
松弛素是一种妊娠期分泌的血管活性肽，通过RXFP1受体发挥抗纤维化、抗炎作用。既往短期静脉应用显示可降低急性心衰患者左房压，但48小时治疗未改善长期预后。Volenrelaxin通过融合清蛋白结合域延长半衰期，允许每周给药，此前未在慢性心衰中验证其疗效。
研究局限性
- 提前终止：因中期分析显示无效而停止入组，仅完成目标样本量的73%。
- 血容量评估局限：采用血细胞压积公式估算，未直接测量红细胞质量。
- 临床终点效力不足：未达到评估心血管死亡率差异的统计学效力。
方法学核心
- 主要终点：通过斑点追踪超声心动图测定LA储库应变，反映左房压力负荷。
- 次要终点：包括NT-proBNP、eGFR变化及安全性指标。
- 统计模型：采用混合效应模型重复测量（MMRM），校正区域、房颤状态等协变量。
临床启示
本研究揭示了HFpEF治疗中血管扩张剂的潜在悖论效应——急性期改善血流动力学与长期钠潴留恶化的矛盾，提示需重视神经内分泌代偿机制对药物疗效的干扰。
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