南加州大学凯克医学院（Keck School of Medicine of USC）的一支研究团队揭示了一个触发细胞炎症和衰老的细胞通路细节，该通路与阿尔茨海默病有关，尤其是在携带APOE4基因风险的人群中。他们还找到了一种使细胞恢复健康状态的方法，揭示了一种新的潜在治疗方法。这项关于ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）蛋白的研究成果经过十年的努力，刚刚发表在《分子神经退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）杂志上。
过去的研究表明，大脑中高密度脂蛋白胆固醇（HDL，即“好胆固醇”）不足会增加患阿尔茨海默病的风险。这种风险与ABCA1的问题有关，ABCA1正常工作时会产生HDL。但要解决这些问题，需要了解其确切的生物学机制——这些细节长期以来一直困扰着研究人员，他们面对一个明显的悖论：在受阿尔茨海默病影响的大脑中，尽管ABCA1分子增加，但其活性却下降。
“这提出了一个难题。大脑中的HDL减少了，但产生它的蛋白质却增加了。显而易见的问题是：这种蛋白质是否如预期般工作？我们深入研究细胞内部，试图找出究竟发生了什么。”该研究的通讯作者、南加州大学凯克医学院医学和神经学教授、个性化脑健康中心主任Hussein Yassine博士表示。
由南加州大学凯克医学院的研究助理Shaowei Wang博士领导，并部分由美国国立卫生研究院资助的研究人员，使用多种方法确定了大脑细胞内发生的过程。他们发现，在受阿尔茨海默病影响或携带APOE4基因（使其患病风险更高）的人的大脑中，ABCA1增加，但被困在通常负责清除废物的细胞器——溶酶体中。这一变化与一种名为氧化甾醇的修饰胆固醇水平上升有关。在动物模型和人类干细胞中降低氧化甾醇，释放了被困的ABCA1，并恢复了通路的健康状态。
Yassine表示，降低氧化甾醇可能是预防或治疗阿尔茨海默病早期阶段的新方法。过去的临床试验试图通过增加ABCA1来提高HDL，但都失败了——而这项研究终于解释了原因。如果不释放被困的ABCA1，通路无法正常工作。
“这为我们提供了除降低淀粉样蛋白或tau蛋白之外的新药物靶点，我们需要针对疾病进展早期核心问题的新靶点。”
研究人员首先分析了小鼠阿尔茨海默病模型和死后人类脑组织样本中的ABCA1通路，观察到ABCA1被困在溶酶体内。为了找出原因，他们进行了一系列探索实验，包括蛋白质组学和脂质组学，以寻找其他分子的变化，这些变化可能有助于解释ABCA1的问题。在南加州大学Alfred E. Mann药学院和药学科学学院研究人员的支持下，他们还测量了多种形式的胆固醇水平。分析结果显示，一种氧化形式的胆固醇——氧化甾醇在细胞内积累。
研究人员推测，氧化甾醇水平升高导致ABCA1被困在溶酶体内，阻止其产生健康的HDL胆固醇。它还引发了炎症和细胞衰老，这是在衰老和阿尔茨海默病中常见的细胞停止复制的状态。
这些发现表明，降低氧化甾醇水平可以帮助恢复ABCA1通路的正常状态。在小鼠中，研究人员使用一种名为环糊精的药物降低了氧化甾醇，释放了被困的ABCA1，并减少了细胞衰老和神经炎症。他们在从人类干细胞生长的大脑细胞中重复了类似的研究，再次发现环糊精降低了氧化甾醇水平并减少了炎症。
该研究为阿尔茨海默病早期变化提供了一个潜在的解释，这些变化可能早于标志性淀粉样斑块和tau缠结的积累，研究人员表示。
“这与我们目前对阿尔茨海默病的了解非常吻合。”Yassine说，“如果我们停下来思考为什么淀粉样蛋白和tau蛋白会积累，很可能是关键的废物回收系统无法正常工作。”
对于处于阿尔茨海默病早期或有患病风险的人来说，降低氧化甾醇的药物可能会帮助防止疾病进展，他说。
Wang、Yassine及其同事还在探索一种名为胞质磷脂酶A2（CPLA2）的细胞酶的作用。类似于ABCA1通路，CPLA2的问题也会导致氧化，随后引发大脑炎症。抑制CPLA2可能提供另一种预防或治疗阿尔茨海默病的方法。
“了解驱动这些氧化过程的因素可能是阿尔茨海默病研究人员的下一个前沿领域。”Yassine说。
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