加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发表了新的研究成果，揭示了一个长期存在的问题：分子水平上的衰老是由什么引起的？他们的发现发表在《自然·衰老》杂志上，描述了两种最被接受的解释之间前所未有的联系：随机基因突变和可预测的表观遗传修饰。后者也被称为表观遗传时钟理论，已被科学家广泛用作生物衰老的一致定量测量方法。
然而，新的研究表明这个过程可能并不那么简单。
“主要研究机构和公司正在押注逆转表观遗传时钟作为逆转衰老影响的策略，但我们的研究表明这可能只是在治疗衰老的症状，而不是根本原因。如果突变确实是观察到的表观遗传变化的原因，这一事实可能会从根本上改变我们未来的抗衰老努力方式。”——特雷·伊德克（Trey Ideker）博士，加州大学圣地亚哥分校医学院和雅各布斯工程学院教授，共同通讯作者。
关于衰老与DNA关系的两个主要理论是体细胞突变理论和表观遗传时钟理论。前者认为衰老是由累积的突变引起的，即我们DNA序列中发生的永久性随机变化。后者认为衰老是由于表观遗传修饰的积累，即DNA化学结构的微小变化，这些变化不会改变基本序列，而是改变哪些基因处于开启或关闭状态。与突变不同，表观遗传修饰在某些情况下是可以逆转的。
由于表观遗传修饰只发生在基因组的特定位置，而不是随机位置，因此它们更容易量化，成为科学家确定细胞“生物学年龄”的常用方法。然而，科学家们长期以来一直对这些表观遗传变化的来源感到困惑。
为了回答这一基本问题，研究人员分析了癌症基因组图谱和全基因组泛癌分析中记录的9,331名患者的数据。通过比较基因突变和表观遗传修饰，他们发现突变与DNA甲基化（一种表观遗传修饰）的变化之间存在可预测的相关性。他们还发现，单个突变可以在整个基因组中引发一系列表观遗传变化，而不仅仅是突变发生的地方。利用这种关系，研究人员能够使用突变或表观遗传变化进行类似的年龄预测。
“表观遗传时钟已经存在多年，但我们现在才开始回答为什么表观遗传时钟会‘滴答作响’的问题。”第一作者、加州大学圣地亚哥分校生物信息学博士生扎恩·科赫（Zane Koch）说，“我们的研究首次证明表观遗传变化与随机基因突变之间存在着复杂且可预测的关系。”
该研究的作者指出，仍需进一步研究以充分理解体细胞突变与表观遗传变化在衰老中的关系。然而，这项研究的发现为我们理解衰老过程提供了重大突破，并对开发旨在预防或逆转衰老的新疗法具有重要意义。
“如果体细胞突变是衰老的根本驱动因素，而表观遗传变化只是追踪这一过程，那么逆转衰老将比我们之前想象的要困难得多。”共同通讯作者、旧金山加州太平洋医疗中心研究所执行主任兼高级研究员史蒂文·卡明斯（Steven Cummings）医学博士补充道，“这使我们将衰老视为一个由随机、累积变化主导的过程，而不是一个预定的过程。”
除了伊德克、卡明斯和科赫外，该研究的共同作者还包括加州大学圣地亚哥分校的亚当·李（Adam Li）和加州太平洋医疗中心研究所及加州大学旧金山分校的丹尼尔·S·埃文斯（Daniel S. Evans）。
该研究由美国国立卫生研究院资助（资助编号U54 CA274502和P41 GM103504）。
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