一种新开发的化合物CMX410可阻断结核分枝杆菌中的一种关键酶，即使对耐药菌株也显示出显著效果。
全球最致命的传染病迫切需要新的有效抗生素。
研究人员开发出一种前景广阔的新型化合物，这可能标志着全球抗击结核病（人类历史上最致命的传染病）的努力取得了重大进展。
根据发表在《自然》杂志上的一项新研究，这种名为CMX410的化合物通过攻击导致结核病的结核分枝杆菌中的一种关键酶发挥作用。值得注意的是，该化合物对耐药菌株也显示出效果，而这些菌株一直是全球治疗和疾病控制的主要障碍。
该研究由詹姆斯·萨切蒂尼博士领导，他是德克萨斯农工大学农业生命研究中心的科学家，同时担任德克萨斯农工大学农业与生命科学学院生物化学与生物物理学系以及文理学院化学系的教授，并持有罗杰·J·沃尔夫-韦尔奇科学基金会讲席。参与该研究的还有凯斯·麦克纳马拉博士，他是斯克里普斯研究所Calibr-Skaggs创新药物研究所的传染病高级总监，该研究所是非营利性药物开发机构，致力于推进下一代疗法。
这一突破是通过结核病药物加速器计划实现的，该计划是由盖茨基金会支持的全球合作伙伴关系，汇集顶尖科学家以发现和开发结核病新疗法。
“许多人认为结核病是过去的疾病，”萨切蒂尼说，“但实际上，它仍然是一个需要大量关注、合作和创新来克服的重大公共卫生问题。”
更智能的对抗方式
通过农业生命研究中心和Calibr-Skaggs开发的该化合物通过关闭结核分枝杆菌构建其保护性外细胞壁所需的关键酶——多聚酮合酶13（Pks13）来发挥作用。没有这种酶，细菌就失去生存和引起感染的能力。
科学家长期以来一直将Pks13视为寻找新结核病疗法的重要靶点。然而，过去设计针对它的有效药物的尝试一直难以平衡安全性与强效治疗效果。
CMX410的设计通过高度选择性方法克服了这些挑战。该化合物包含一个反应性化学基团，可永久附着在Pks13上的关键位点，提高精度的同时限制与其他分子的不必要相互作用。这种定制化结合还有助于防止细菌对该治疗产生耐药性。
作为持续抗击结核病的一部分，德克萨斯农工大学农业生命研究中心和Calibr-Skaggs的科学家们开发出一种针对结核分枝杆菌关键酶的前景广阔的新化合物。该化合物采用新机制，在早期研究中证明对耐药结核菌株有效。
该关键化学基团的添加是通过点击化学实现的，这是一种像拼图一样将分子拼接在一起的方法。点击化学由合著者巴里·夏普莱斯博士开发，他是斯克里普斯研究所的W.M. Keck化学教授、两度诺贝尔奖得主，该方法已促成大量化学化合物库的开发。
“这种技术代表了药物设计的新工具，”麦克纳马拉说，“我们预计在未来几年，它将被用于解决包括结核病在内的关键公共卫生需求。”
早期结果证明安全有效
研究团队首先调查了夏普莱斯实验室共享的化合物库，以识别能够抑制结核分枝杆菌生长的分子。
在Calibr-Skaggs结核病团队成员、共同第一作者、药物化学副主任白元杨博士和传染病研究员帕里迪·苏克贾博士的带领下，经过强化优化以提高化合物效力和其他药理特性后，CMX410被确定为一个强有力的候选者。
负责化学优化的杨博士表示，团队探索了300多种类似物，以找出在效力、选择性和安全性方面达到适当平衡的化合物。团队最终对66种结核分枝杆菌菌株测试了CMX410，发现它对实验室菌株和从真实患者收集的多重耐药菌株都有效。
“识别这一新靶点是一个令人兴奋的时刻，”负责许多早期研究的苏克贾说，这些研究显示CMX410可以靶向一个先前未被探索的基因。“它开辟了一条全新的前进道路，特别是针对那些已经学会逃避现有治疗的菌株。”
在其他早期实验中，研究人员确定CMX410可以安全地与其他结核病抗生素联合使用。这对于该疾病来说是一个特别重要的因素，因为治疗方案需要多种药物同时服用数月之久。
研究人员在动物模型的初步测试中未发现不良反应，即使在最大剂量水平下也是如此。由于CMX410对其靶蛋白高度特异，他们认为它不太可能破坏其他有益细菌或引起更广泛的微生物组失衡，这是传统抗生素常见的副作用。
向更好治疗迈进
允许CMX410不可逆地结合其靶点的特殊化学基团的添加，使该化合物具有极高的选择性。这类抑制剂仍是一种令人兴奋且探索不足的药物类别，需要进一步研究来确认其对人类的安全性。
尽管如此，其精确性、独特机制、良好的安全性特征以及其他关键特性，都使CMX410成为治疗结核病的前景广阔的候选者。
“这些早期结果非常令人鼓舞，”萨切蒂尼实验室的高级研究科学家、该研究的共同第一作者因娜·克里格博士说，“靶向细胞壁的抗生素长期以来一直是结核病治疗的基石。然而，经过数十年的广泛使用，由于耐药菌株的出现，其有效性正在减弱。”
“我们正在努力发现能够破坏基本生物过程的新药物，并确定与现有药物的最佳组合，以实现更短、更安全、更有效的治疗方案。通过这些努力，我们希望帮助世界更接近一个无结核病的未来。”
参考文献：“基于SuFEx的抗结核化合物不可逆抑制Pks13”，作者：Inna V. Krieger, Paridhi Sukheja, Baiyuan Yang 等，2025年7月30日，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-025-09286-3
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