备受期待的数十年来最关键胰腺癌研究的完整数据集不仅达到了预期，更远超预期。
美国临床肿瘤学会(ASCO)年会与会者用"变革性"、"前所未有的"和"范式转变"等词语描述随机III期RASolute 302试验的详细发现，该试验确立了达拉克索拉西布(daraxonrasib，RMC-6236，革命医药公司Revolution Medicines)作为既往治疗过的转移性胰腺导管腺癌(PDAC)的新护理标准。
与标准化疗相比，达拉克索拉西布使总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)翻倍，客观缓解率提高三倍，并使疼痛恶化和生活质量下降的时间延长一倍。
当全体会议厅的视频屏幕闪现出主要终点结果幻灯片时，挤满会场的观众报以长达42秒的起立鼓掌。
主要作者布莱恩·M·沃尔平(Brian M. Wolpin, MD, MPH)深刻体会到了这一时刻的意义。
"帮助患者延长寿命并改善生活质量的能力是一种非凡的组合，"丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)胰腺癌研究黑尔家庭中心(Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research)主任沃尔平向Healio | HemOnc Today记者表示，"这是我们长期以来一直努力的目标，但一直难以实现。"
"我发现自己会想到过去20多年我治疗过的大量患者，以及那些在此期间去世的人们，"他补充道，"我对数据看起来如此之好感到惊叹，但当我看到它时，我看到的是他们。他们值得拥有这些。"
靶向RAS基因
由于早期疾病缺乏症状和早期检测策略的缺失，大多数胰腺癌病例在晚期才被诊断。仅有13%的患者——远处转移患者中仅3%——在诊断后能存活5年。
多药联合化疗是标准治疗，在一线治疗中中位生存期不到一年，在二线治疗中约为6个月。
RAS基因突变——在90%以上的胰腺癌中发现——长期以来一直被认为是疾病发展和进展的驱动因素。然而，数十年的研究未能找到有效靶向这些突变的策略。
此前的一项I/II期试验显示，达拉克索拉西布作为一种口服泛RAS抑制剂，在既往治疗过的胰腺癌中具有临床活性。
沃尔平及其同事旨在RASolute 302试验中建立这些发现。
该试验包括约500名在北美、亚洲和欧洲59个中心接受治疗的转移性胰腺癌成年患者。所有参与者在转移性环境中至少接受过一种基于氟嘧啶或吉西他滨的治疗方案，并通过本地检测记录了肿瘤RAS突变状态。无RAS突变的患者仍可入组。
研究人员将参与者分配至每日300 mg达拉克索拉西布或研究者选择的标准静脉细胞毒性化疗(吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇、FOLFOX或脂质体伊立替康加5-FU)。
RAS G12变异患者中的OS和PFS作为双重主要终点。整个研究人群中的OS和PFS、客观缓解率以及患者报告结局恶化时间作为关键次要终点。
"这不是夸大其词"
结果——同时也发表在《新英格兰医学杂志》上——显示，RAS G12变异患者中，达拉克索拉西布的中位OS更长(13.2个月 vs. 6.6个月；HR=0.4；95% CI，0.3-0.54)，整个研究人群也是如此(13.2个月 vs. 6.7个月；HR=0.4；95% CI，0.3-0.53)。
克利夫兰诊所(Cleveland Clinic)胃肠道肿瘤学家苏尼尔·卡马特(Suneel Kamath, MD)向Healio | HemOnc Today记者表示："我们在肿瘤学中使用了很多夸张的词语。'突破'和'游戏规则改变者'等术语被过度使用。这不是夸大其词。拥有一种能有效对抗在90%以上胰腺癌中存在这一可怕靶点的药物，真正是向前迈出的游戏规则改变步骤。"
中位PFS分析(RAS G12变异，7.3个月 vs. 3.5个月；HR=0.45；95% CI，0.34-0.59；总体人群，7.2个月 vs. 3.6个月；HR=0.49；95% CI，0.38-0.64)和客观缓解率(ORR)(RAS G12变异，33.2% vs. 11.8%；总体人群，31.6% vs. 11.2%；P<.0001)也均支持达拉克索拉西布。
患者报告结局分析显示，该药物显著延缓了疼痛恶化时间(HR=0.51；95% CI，0.37-0.71)和全球健康状况/生活质量(HR=0.6；95% CI，0.46-0.79)。
弗雷德·哈钦森癌症中心(Fred Hutch Cancer Center)医学教授兼胃肠道肿瘤医学肿瘤学项目临床主任E·加布里埃拉·基奥雷安(E. Gabriela Chiorean, MD, FASCO)表示，这种疗效在既往治疗过的胰腺癌中"前所未有"，超过了历史上一线化疗、免疫治疗和生物标志物靶向治疗所观察到的效果。
"在我25年的胃肠道医学肿瘤学家职业生涯中，我没有见过对胰腺癌更重要的消息，"基奥雷安说，"这一成功为我们患者的长期生存带来了希望，甚至可能是治愈。"
较少比例的达拉克索拉西布组患者经历了导致剂量减少的治疗相关不良事件(36.1% vs. 57.5%)或治疗中断(1.2% vs. 11.2%)。导致剂量减少的最常见事件包括皮疹(17.4%)和口腔炎(6.6%)。
"我的大多数患者感觉达拉克索拉西布比化疗耐受性好得多，无需在输液椅上坐5个小时，也不需要在家佩戴泵，"沃尔平说。
"不再'不可成药'"
自1990年代以来，RAS基因在癌症中的作用一直是深入研究的主题。
弗雷德·哈钦森癌症中心胰腺癌专科诊所主任安德鲁·L·科夫勒(Andrew L. Coveler, MD)向Healio | HemOnc Today记者表示，这三十年致力于克服长期被认为"不可成药"的驱动突变的承诺，为RASolute 302试验的成功奠定了基础。
"这种药物不是人们偶然发现有效的，"科夫勒说，"这是科学界30多年坚实奉献的结果。"
沃尔平也表达了同样的观点。
"从RAS是什么及其作用的基本生物学，到我们如何思考阻断它，背后有太多科学和时间投入，"沃尔平说，"人们需要理解，尽管研究投资已经为这些患者带来了生存益处，但它当然不是一夜之间发生的。"
肿瘤学界对RASolute 302结果的反应反映了对这种臭名昭著的致命疾病真正能够推动进展的科学突破的漫长等待。
美国临床肿瘤学会(ASCO)首席医疗官朱莉·R·格拉洛(Julie R. Gralow, MD, FACP, FASCO)表示，她听说这项研究被描述为"本垒打"。
"我实际上会说这是一个大满贯，"格拉洛说。
亚利桑那大学综合癌症中心胃肠道临床研究团队共同负责人、Healio女性肿瘤学委员会成员拉奇娜·T·什罗夫(Rachna T. Shroff, MD, MS, FASCO)表示，宣布生存数据的新闻稿是在她门诊时发布的。
已有16年胰腺癌治疗经验的什罗夫开始哭泣。她说，这些发现"满足了所有与相关、重要和有意义的临床结果相关的条件"。
"我一直称其为游戏规则改变者，而在胰腺癌领域，我们并不常用这个短语，"她说。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)胃肠道肿瘤学家坎瓦尔·P·S·拉加夫(Kanwal P.S. Raghav, MBBS, MD)在采访中表示，拥有有效的新型治疗选择是"令人兴奋和鼓舞人心的"。
"这不仅对胰腺癌是一个巨大的飞跃，"拉加夫告诉Healio | HemOnc Today，"它对整个领域来说都是一场变革性的海啸，因为RAS突变在多种肿瘤类型中普遍存在。"
"说'不可成药'的靶点现在可成药听起来很吸引人，但这是一条漫长的道路，看到这一发生非常令人兴奋，"他补充道，"这一策略打开了各种大门——不仅在胰腺癌，还在肺癌、结直肠癌和其他胃肠道肿瘤。突然之间，RAS抑制剂管线中进入(或已经进入)的火花点燃了火焰，所以我对未来非常期待。"
不过，科夫勒表示，肿瘤学家现在必须确保围绕达拉克索拉西布的热情是通过现实期望的视角来框架的。
"我与一位患者交谈，他问'这是治愈吗？'不是，"科夫勒说，"然而，拥有一种我们希望大多数患者都会有反应的药物是非常惊人的，尽管有副作用，但很可能比化疗的毒性显著降低。因此，它仍将是一种治疗范式转变，最终目标是帮助我们的患者争取更多时间，直到我们找到更有效、耐受性更好的治疗方法。"
扩大使用权限"令人惊叹"
革命医药公司计划利用RASolute 302数据支持向监管机构提交新药申请。
去年秋天，FDA将达拉克索拉西布纳入其专员国家优先券试点计划。该途径加速审查符合国家健康优先事项的产品，例如满足巨大未满足医疗需求的产品。
根据提交时间，审批决定可能在今年晚些时候公布。
在通常情况下，患者和临床医生现在将经历卡马特称之为"甜甜圈洞"的时期——从晚期试验的引人注目的数据被公布或发表到监管批准之间的通常数月期。
"在这段时间里，所有试验都已关闭，药物尚未上市，没有人能获得它，"卡马特说，"你告诉你的患者，'该疗法应该在今年这个时候可用。一旦可用，我会给你，但现在不能给你。'这是一种可怕的感觉。"
然而，FDA今年春季授权在扩大使用方案下使用达拉克索拉西布。在监管审查继续期间，革命医药公司可以向符合条件的患者免费提供该药物。持牌医生必须代表患者发起所有达拉克索拉西布的扩大使用请求。
FDA开通途径后3天，卡马特提交了他的第一个扩大使用请求。
"对于某些疾病，寿命以年计算，"卡马特说，"时间当然仍然重要，但我们可能有其他可行的治疗选择。对于胰腺癌，我们不能这么说。我们今天治疗的许多人可能在下一疗法获批时已经不在人世。如果对任何疾病来说时间至关重要，那就是这种疾病。当我们知道一种药物确实有效时，很难向患者解释为什么不能使用它。能够在正确的时间为我们的患者提供正确的治疗是令人惊叹的。"
"这是基础"
更多研究正在进行中，以更好地了解达拉克索拉西布在胰腺癌中的潜在益处。
三臂RASolute 303试验将比较达拉克索拉西布单药治疗与单独吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇以及达拉克索拉西布加吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇用于转移性疾病的初始治疗。
RASolute 304试验将评估达拉克索拉西布维持治疗是否能预防接受过化疗和手术的早期胰腺癌患者复发。
合理的下一步是评估该药物与化疗剂以及免疫疗法和其他靶向疗法联合使用，以确定可能预防耐药性并提供最佳耐受性和持久益处的策略。
"我们现在将开始深入研究哪种特定疗法——泛RAS抑制剂或等位基因特异性疗法——更好，风险-收益概况显示什么，以及将它们与其他药物或化疗联合是否可能显示协同活性，"拉加夫说，"我希望这将使人们在投资胰腺癌方面不那么规避风险，并刺激对RAS导向疗法和联合策略的投资。这只是开始。"
希望之城(City of Hope)外科肿瘤学家拉莱·梅尔斯特罗姆(Laleh Melstrom, MD, MS)表达了类似的观点。
"我认为没有人能合理地争论一项表明潜在生存时间翻倍的试验不代表我们处理这种疾病方式的有意义转变，"梅尔斯特罗姆说，"当然，13个月的中位生存期仍然远未达到可接受水平。它代表了进展，也是对我们还有多远路要走的提醒。"
梅尔斯特罗姆表示，关于耐药机制、持久性和最佳序贯的重要问题仍未得到解答。由于RASolute 302中的生存获益出现在二线治疗中，她补充说，可能更早引入该疗法——或许与系统性治疗联合——可能产生更好的结果。
"在这一领域工作15年后，看到胰腺癌治疗潜在拐点令人欣慰，"梅尔斯特罗姆说，"前面仍有大量工作要做，需要学习的东西很多。但一段时间以来，我首次可以为我的患者提供新的希望之光——一种基于新的、有前景数据的希望。"
达拉克索拉西布是首个在III期试验中成功的RAS抑制剂，但管道中还有数十种其他抑制剂。
ASCO上展示的一项IIa期试验显示，在一线环境中，口服MEK抑制剂atebimetinib(Immuneering)与改良化疗联合使用，中位OS为17.3个月，比历史上一线化疗观察到的中位OS长近9个月。KRAS激活可触发RAF，然后可激活MEK。
"对我来说，这更像是新时代的黎明，而不是庆祝一种单一药物，"卡马特说，"如果你看看我们在2000年、2010年、2020年和现在治疗胰腺癌的方式，你不会看到有意义的差异。终于能够改变这一叙述是非常强大的。"
在沃尔平看来，真正的成就是确立了阻断胰腺癌中创始癌基因的概念验证，其效果优于施用非特异性化疗。
"这是基础，现在整个新领域的大门打开了，可以开发新的药物或组合，从而带来更长的反应、更深的反应和更好的生活质量，"沃尔平说，"这种疾病一直存在悲观情绪，以及'为什么要投入资金？'的感觉，因为我们失败太多。这表明良好的科学，找出正确攻击肿瘤的方法，意味着我们不会总是失败。我希望随着所需的研究投资得到加强，这将成为一种慢性疾病——或者直接治愈它。"
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