立体定向心律失常放射消融治疗难治性室性心动过速：系统综述与荟萃分析
Eva Goethals1, Ewoud Vankelecom2, Robin De Roover3, Kenneth Poels3, Cédric Draulans3, Eef Dries1, Tom Depuydt4, Patrick Berkovic3, Gabor Voros1, Piet Claus1, Steven Dymarkowski5, Jan Bogaert6, Joris Ector1, Bert Vandenberk1,7
通讯作者：Bert Vandenberk，邮箱：vandenberkbert@gmail.com
1 心血管科学，鲁汶大学（KU Leuven），比利时弗拉芒大区鲁汶
2 鲁汶大学（KU Leuven），比利时弗拉芒大区鲁汶
3 放射治疗，鲁汶大学医院（UZ Leuven），比利时弗拉芒大区鲁汶
4 放射治疗，鲁汶大学（KU Leuven），比利时弗拉芒大区鲁汶
5 放射科，鲁汶大学医院（UZ Leuven），比利时弗拉芒大区鲁汶
6 放射学，鲁汶大学（KU Leuven），比利时弗拉芒大区鲁汶
7 心脏病学，鲁汶大学医院（UZ Leuven），比利时鲁汶
摘要
背景 立体定向心律失常放射消融（STAR）是一种针对难治性室性心动过速（VT）的新型非侵入性治疗手段。STAR通过高剂量放射线非侵入性地靶向并治疗VT基质。初步研究显示可显著降低VT负荷，但对其疗效和安全性的全面评估仍然有限。
方法 按照PRISMA和MOOSE指南进行系统综述，检索MEDLINE和EMBASE中截至2024年6月30日发表的关于STAR治疗单形性VT的研究。评估的结局包括VT无复发率、VT发作次数和ICD电击次数的月减少百分比、生存率以及不良事件（AEs）。荟萃分析仅纳入前瞻性和回顾性研究，采用随机效应模型和双反正弦变换。按研究设计和计划靶区体积（PTV）进行亚组分析。AEs按器官系统、严重程度和因果关系进行定性分析。
结果 荟萃分析纳入22项研究共215例患者（年龄66.0±4.4岁，男性85.9%，左心室射血分数29.8±5.0%，缺血性心肌病52.2%，平均随访11.9±6.6个月）。总生存率为69.6%（95% CI 62.6%至76.2%）。VT发作次数和ICD电击次数的月减少百分比分别为81.5%（95% CI 64.2%至94.8%）和84.7%（95% CI 65.1%至98.1%）。然而，随访结束时仅23.1%（95% CI 10.7%至37.7%）的患者无VT复发。前瞻性与回顾性研究之间、高PTV与低PTV研究之间在临床结局上无显著差异。280例患者共报告352例AEs，平均每例患者1.26例AEs。其中50.6%为严重AEs，但仅9.7%很可能与STAR相关。
结论 STAR可显著减少VT发作和ICD电击，提供症状缓解。但高复发率和严重AEs表明需要优化治疗方案并加强多学科协作，以提高STAR在VT管理中的安全性和有效性。
数据可用性声明 本研究所有相关数据均包含在文章中或作为补充信息上传。不适用。
正文
关于该主题的已知信息
- STAR是一种基于立体定向体部放疗的新型非侵入性消融技术，向单形性室性心动过速患者的心律失常基质输送高剂量电离辐射。
本研究新增内容
- STAR具有显著的抗心律失常作用，但复发率高，提示当前治疗方案将STAR定位为管理工具而非根治性治疗。低PTV与高PTV研究在临床结局上无显著差异。
本研究可能对研究、实践或政策的影响
- 未来研究应致力于优化治疗方案、标准化报告以及开展长期研究以评估迟发毒性和持续疗效。
引言
室性心动过速（VT）是一种潜在危及生命的心律失常，主要发生于结构性心脏病背景下，以缺血性和非缺血性病因为主。[1] 目前，抗心律失常药物（AAD）和导管消融是VT管理的基石。[2,3] 被认为有心脏性猝死高风险的患者可能适合植入式心脏复律除颤器（ICD）。[4] ICD在终止VT方面已被证明非常成功，但并不能预防室性心律失常复发。[5] 此外，虽然ICD干预常能挽救生命，但已与死亡率增加和生活质量下降相关。[2] 首次出现VT或AAD治疗无效的复发性VT患者可能受益于导管消融。[3] 然而，VT消融通常不能长期治愈，经验丰富的中心报告1年复发率高达30%，1个月死亡率高达5%。[6-9]
近年来，导管消融治疗VT的局限性推动了替代消融方法的探索和开发，如立体定向心律失常放射消融（STAR）。[10] STAR是一种新型非侵入性消融技术，向心律失常基质输送高剂量电离辐射。该技术基于立体定向体部放疗，以高准确度和精度将放射剂量输送至预定靶区，同时最大限度地减少邻近危及器官的剂量。[11] 虽然先前关于STAR的荟萃分析提供了疗效和安全性的重要见解，但受限于随访时间短、患者队列较小以及安全性评估有限。[12,13] 鉴于这种新兴治疗方法日益受到关注，且需要更广泛的评估，本系统综述和荟萃分析旨在综合现有证据，扩大评估范围。
方法
检索策略遵循PRISMA（系统综述和荟萃分析优先报告条目）声明和MOOSE（流行病学观察性研究荟萃分析）指南的最佳实践。[14,15] 本系统综述方案未注册，且研究免于机构审查委员会批准。患者或公众未参与本综述。
数据来源与检索策略
在MEDLINE和EMBASE数据库中进行了系统性文献检索，检索时间从建库至2024年6月30日。检索结合了主题词（如MEDLINE医学主题词表MeSH）和关键词（标题/摘要词和同义词）：(1) 外部消融/放射消融 和 (2) VT/心律失常。详细的检索字符串见在线补充材料1。对纳入研究的参考文献进行了筛查，以确保捕获所有相关研究。仅考虑英文文献。
研究选择与合格标准
检索结果导入Rayyan（一种高效筛选大量文献的在线应用程序）。[16] 研究选择（图1）由两名研究者独立进行，第三名研究者对分歧进行裁决。由于缺乏随机对照试验，仅纳入观察性研究，包括前瞻性和回顾性队列研究、病例系列和病例报告。会议摘要形式的初步结果也被视为合格，综述手稿被排除。通过审查标题和/或摘要，确认所选研究包含VT和STAR信息。随后评估全文手稿以验证研究设计、患者人口统计学和结局。密切监测来自同一研究小组的合格研究，以避免重复计数并确保纳入最长随访期。
数据提取
数据提取由两名研究者独立进行，第三名研究者对分歧进行裁决。提取的数据包括研究设计、患者特征、照射剂量、随访时长以及是否应用空白期。终点包括所有报告的不良事件（AEs）、VT复发、随访期间死亡人数以及STAR前后的VT发作和ICD电击次数（如报告）。
质量评估
质量评估由两名研究者独立进行，第三名研究者对分歧进行裁决。使用非随机干预研究偏倚风险工具（ROBINS-I）评估偏倚风险。[17] 病例报告使用Murad等人开发的工具进行评估。[18] 评估基于最高6分：选择标准1分，确定性2分，因果关系2分，报告1分。得分≤2.5分为低质量，3-4.5分为中等质量，≥5分为高质量。
数据合成与统计分析
本系统综述整合了临床结局的荟萃分析和报告AEs的定性评估。由于报告异质性，尽可能对以下结局进行重新计算和标准化结果
纳入研究
PRISMA流程图展示了选择过程，见图1。在491项研究中，335项进行了全文审查，最终纳入55项研究，包括12项前瞻性研究、10项回顾性研究、7项病例系列和26项病例报告。这导致对总共280名患者的不良事件进行了定性评估。仅将前瞻性和回顾性研究纳入荟萃分析，共代表215名患者。Hašková等人的文章[17]包含两个队列：一个具有标准化随访的疗效队列和一个侧重于不良事件回顾性分析的安全性队列。对于荟萃分析，仅纳入了疗效队列的数据。
质量评估
质量评估结果见在线补充材料2。根据ROBINS-I工具，4项研究评估为低偏倚风险，25项研究为中等偏倚风险；没有研究被评估为严重或关键偏倚风险。对于病例报告，21例评为总体质量良好，5例评为总体质量中等。
患者特征
为了全面分析不良事件，病例系列、病例报告以及Hašková等人的安全性队列[19]也被纳入，共280名患者（表1）。平均年龄为65.5±7.4岁，87.2%为男性，51.3%诊断为缺血性心肌病，基线时平均左心室射血分数（LVEF）为30.1±7.03%。大多数患者使用C臂直线加速器进行照射（n=156）。8项研究（n=29）未明确照射技术。几乎所有患者接受了单次25 Gy的剂量（n=251），2名患者接受了分三次24 Gy的剂量[20,21]，12名患者接受了单次20 Gy的剂量[22]，1名患者接受了单次12 Gy的剂量[23]。在一项回顾性研究和一项病例报告中未报告剂量[24,25]。每项研究的患者特征详细概述见在线补充材料3。
表1 各研究设计的患者特征
可纳入荟萃分析的患者群体（仅前瞻性和回顾性研究）包括215名个体，平均随访时间为11.9±6.6个月。平均年龄为66.0±4.4岁，85.9%为男性，52.2%有潜在的缺血性心肌病，基线时平均LVEF为29.8±5.0%。10项研究应用了空白期，时间在4至13周之间。研究结果详细概述见在线补充材料4。
疗效结局的荟萃分析
VT发作次数月减少百分比
对7项前瞻性和5项回顾性研究进行了分析，共报告了108名患者的数据（图2A）。荟萃分析显示，STAR治疗后VT发作次数月减少百分比总体为81.5%（95% CI 64.2%至94.8%）。总体异质性显著（I²=68.0%；p=0.001）。前瞻性与回顾性研究之间的VT发作次数月减少百分比无显著差异（p=0.900）。
ICD电击次数月减少百分比
关于STAR治疗前后ICD电击次数的数据来自10项前瞻性和6项回顾性研究，共118名患者（图2B）。荟萃分析显示，STAR治疗后ICD电击次数月减少百分比总体为84.7%（95% CI 65.1%至98.1%）。结果显示出显著异质性（I²=78.8%，p=0.001），但前瞻性与回顾性研究之间的ICD电击次数月减少百分比无显著差异（p=0.746）。
随访结束时生存率
所有纳入研究均提供了随访结束时的生存数据（图2C）。荟萃分析显示总生存率为69.6%（95% CI 62.6%至76.2%）。结果显示出有限的异质性（I²=0.0%，p=0.838），前瞻性与回顾性研究之间的生存率无差异（p=0.764）。
随访结束时无复发存活率
关于随访期间VT复发的数据来自10项前瞻性和8项回顾性研究，共133名患者（图2D）。在随访结束时，23.1%（95% CI 10.7%至37.7%）的患者无VT复发。分析显示出显著异质性（I²=66.9%；p=0.001），但前瞻性与回顾性研究之间无显著差异（p=0.527）。
按计划靶区体积的亚组分析
PTV中位数为80.6 mL，低PTV组有8项研究共95名患者，高PTV组有10项研究共84名患者。结果见图3。在比较低PTV与高PTV研究的结果时，任何结局均无显著差异。
随访期间死亡原因
在系统综述纳入的280名患者中，共93名（33.2%）在随访期间死亡（表2）。心力衰竭是最常报告的死亡原因，占39.8%，而8.6%与室性心律失常事件相关，10.8%与其他心脏原因相关。其余40.8%死于非心脏原因。每项研究报告的死亡原因概述见在线补充材料5。
表2 报告的死亡原因
不良事件综合分析
所有纳入研究共报告了352例不良事件（AEs）（表3）。每名患者的平均AEs数量为1.26±2.12，而中位数为0.36（0-1.0）。在这352例AEs中，46.9%被归类为与STAR无关，43.4%为可能相关，9.7%为很可能相关。关于这些AEs的严重程度，27.8%为轻度，21.6%为中度，50.6%为重度。当仅关注被归类为很可能与STAR相关的AEs时，11.7%为轻度，58.8%为中度，29.4%为重度。
表3 按严重程度和因果关系分类的不良事件
按器官系统分类（图4），大多数AEs为心血管系统（41.8%），其次为胃肠道（17.6%）、呼吸系统（16.5%）、全身性（9.9%）和其他器官系统（14.4%）。最常报告的AEs包括心力衰竭（n=55）、疲劳（n=22）、恶心（n=18）、心包积液（n=17）和肺炎（n=11）。在线补充材料6提供了所有报告AEs的概述。
图4 按器官系统分析不良事件
对出现任何不良事件患者的荟萃分析
关于谁在随访期间经历了至少一次AEs的数据来自7项前瞻性和8项回顾性研究，共137名患者（图2E）。至少29.6%（95% CI 19.9%至40.1%）的患者经历了至少一次AEs。总体异质性适中（I²=26.4%，p=0.164）。前瞻性与回顾性研究之间无显著差异（p=0.648）。
讨论
本系统综述和荟萃分析的结果表明，STAR在治疗VT方面呈现出一个有前景的进展。我们的荟萃分析通过纳入更大的数据集、更长的随访时间以及对STAR相关AEs的更广泛评估，扩展了先前的综述。[12,13] VT发作次数和ICD电击次数的月减少百分比分别为81.5%和84.7%，表明这种非侵入性方法具有潜在疗效。虽然这些结果令人鼓舞，但到随访结束时只有23.1%的患者保持无VT复发，这表明STAR作为长期解决方案可能存在局限性。随访结束时69.6%的总生存率突显了目前选择接受STAR治疗的患者健康状况较差，其中心力衰竭是最常报告的死亡原因，占39.8%。安全性问题仍然是一个关键方面，因为近30%的患者经历了至少一次AEs。尽管几乎一半的AEs被归类为重度，但只有一小部分被认为很可能与STAR相关，这突显了在高风险患者群体中评估STAR安全性的挑战。重要的是，前瞻性与回顾性研究之间的结果没有差异，这增强了所报告结局的临床价值。此外，低PTV与高PTV研究之间的结果也没有差异。
疗效考量
VT发作和ICD电击次数的显著减少表明STAR为难治性VT患者提供了有效的症状缓解并减轻了心律失常负荷。然而，在大约1年随访时，仅23.1%的无复发存活率表明STAR可能无法为所有患者提供完全的心律失常控制。类似地，Gianni等人报告了6个月时VT发作次数月减少55%，但到12个月时降至0%。[26] 疗效结局分析中存在显著异质性，表明不同研究间治疗效果存在相当大的差异。这种异质性可能源于研究设计、患者人群、空白期使用不一致以及ICD设置差异，这些因素可能影响对慢速VT的检测。虽然各研究结局定义不同，但我们认为二元指标（无VT存活率）和连续指标（VT负荷减少）是互补且具有临床意义的终点，共同反映了STAR的真实世界治疗影响。
STAR抗心律失常作用的生物学机制仍不确定，但被认为涉及瘢痕组织均质化和诱导纤维化。[27] 最近的研究表明，其作用可能还包括电重构，即使在没有透壁纤维化的情况下也是如此。[28] 这种结构和功能作用的双重性可能解释了STAR作用时效的差异，即在观察到结构性改变之前就已描述了VT负荷的减少。[28] 与AAD类似，在不完全消除心律失常的情况下减少VT负荷，可能将STAR定位为一种管理策略而非根治性治疗。
安全性与不良事件
在STAR中，最大限度地减少对周围组织的暴露尤为重要，因为常规放疗对心脏的附带损伤与死亡率增加和早发冠状动脉疾病相关。这导致了对心肌组织的严格剂量限制。[29,30] STAR的这种安全性是其作为治疗选择可行性的关键方面，尤其是在具有严重合并症的人群中。因此，本详细的安全性评估侧重于AEs的因果关系和严重程度，以提供STAR治疗在各种研究设计中的全面安全性概况。虽然近一半报告的AEs是严重的，但只有一小部分AEs被认为很可能与STAR治疗相关。每名患者的平均和中位AEs数量存在显著差异，分别为1.26和0.36。这种差异是由Robinson等人[31]报告的高数量AEs（每名患者8.53例）驱动的，这不成比例地提高了平均值。尽管仅代表275例患者中的19例，Robinson等人[31]记录了162例AEs，占所有报告事件的近一半。虽然提供了对STAR安全性的见解，但这种AEs报告的可变性以及一些研究中缺乏标准化标准，限制了我们的研究结果的可推广性，因为轻度事件可能由于病史采集的详尽程度和随访间隔的不同而被低估。此外，AEs的变异性也可部分归因于病例系列和病例报告的纳入。尽管这些报告易受报告偏倚影响，但它们对于确保包含所有相关AEs至关重要，因为个别报告描述了具有显著AEs的病例，包括肺纤维化[21]、先前稳定的主动脉瓣狭窄进展[32]和上消化道出血。[33] 最近的专家共识文件强调需要系统评估和报告STAR相关的急性和长期毒性，建议至少使用CTCAE V.6.0以增强研究间的可比性。[34] 更具体地说，STAR对冠状动脉和心脏瓣膜的潜在影响仍知之甚少。在本分析中，有11例瓣膜疾病进展被认为可能与STAR相关：10例二尖瓣反流进展[19,35,36]和1例主动脉瓣狭窄进展。[32] 报告了一例三尖瓣反流，但被认为与STAR无关。[19] 此外，报告了一例冠状动脉疾病[37]和三例心肌梗死[19,33,37]，均未归因于STAR。鉴于随访期相对较短，未观察到辐射诱发的冠状动脉疾病并不意外。为了解决这些问题，专家共识文件建议定期进行超声心动图检查以评估心脏和瓣膜功能，特别是如果瓣膜靠近靶体积。[34] 此外，如果主要冠状动脉靠近和/或在靶体积内，建议在STAR后2-4年进行心脏缺血检测。
意义与未来方向
本荟萃分析的发现为STAR作为难治性VT患者的一种有前景的治疗选择增加了越来越多的证据。然而，显著的复发率和有限的STAR临床经验要求对预期获益和潜在风险进行详细评估，其中一些风险可能仍未知。需要随机对照试验和长期研究来比较STAR与导管消融和AAD的抗心律失常持久性，以及评估治疗患者的长期毒性和生存结局。已报告在初始成功的STAR治疗边界区出现新的临床VT晚期复发。[32,38] 这些病例表明，心肌瘢痕的剂量不足或不完全覆盖可能通过增强自律性或改变传导特性导致促心律失常作用。这强调了对STAR作用机制（包括长期辐射诱导的纤维化和电重构的作用）的更好理解应是优先事项，并可能有助于阐明其疗效和潜在风险的过程。未来的试验还应侧重于确定STAR在VT治疗算法中的位置。RADIATE-VT试验（ClinicalTrials.gov NCT05765175）是一项关键的多中心随机试验，比较了使用Varian心脏放射消融系统（CRA）（Siemens Healthineers）的STAR与重复导管消融在高风险、难治性且适合重复导管消融的VT患者中的安全性和有效性。
在STAR后使用高密度电解剖标测捕获电生理变化，可能为未来优化剂量策略、改进治疗递送以减少复发风险甚至允许结合STAR与后续导管消融的混合方法（如果需要）提供机会。[38] 目前，大多数研究使用单次25 Gy的剂量，该剂量已显示可在照射区域诱导透壁心肌细胞损伤和纤维化。[39] 后续研究表明，单次25 Gy的效果不一致，目前正在研究较低和较高剂量。[26,40] DESIRED研究调查了20 Gy剂量是否能维持疗效同时降低毒性，但因疗效降低而提前终止。[41] 为进一步探索剂量降低的潜力，StAR-VT试验（一项2期研究）目前正在评估20 Gy剂量的安全性和有效性（ClinicalTrials.gov NCT05258422）。在频谱的另一端，需要谨慎，因为先前的研究观察到超过40 Gy的剂量对2年生存率有显著影响。[42] 这方面有前景的研究包括正在进行的DEFT STAR 2期剂量递增试验，该试验评估剂量递增的疗效和安全性，以及STOPSTORM联盟（标准化治疗和结果平台用于多学科立体定向再入性心动过速治疗），该联盟正在创建标准化验证队列，以建立全面的数据集和统计能力来确定STAR的临床安全性和有效性。[43,44] 不仅给药剂量，而且放射技术也可能影响STAR的疗效。使用的两种不同放射技术，C臂直线加速器和射波刀机器人系统，在给药时间上存在显著差异，这固有地影响了放射递送的剂量率。这种变化可能潜在地具有（放射）生物学影响，使其成为未来研究的一个有趣课题。
局限性
本系统综述和荟萃分析的主要局限性源于缺乏标准化报告。并非所有研究都提供了统一的结局数据，一些研究将完全无任何VT发作定义为疗效，而另一些研究则依赖于VT发作次数或ICD电击次数的减少。本综述纳入的一些研究仅有摘要可用，缺乏全文手稿细节，导致数据有限。尽管已尽一切努力标准化数据提取和计算，但这种方法可能引入一定程度的错误或偏倚。然而，我们相信本分析尽可能准确地进行，以允许研究间的有意义比较。大多数纳入患者缺乏患者水平数据，限制了进行亚组分析和汇集时间事件分析的可能性。PTV的亚组分析仅在研究水平可行，因为只有10项研究报告了个体PTV。这些未来的分析可能为不断增长的知识增加进一步价值，预期大型联盟（如STOPSTORM）的结果将提供这些数据。[43] 此外，虽然荟萃分析采用的随机效应模型解释了部分研究间变异性，但高水平的异质性表明真实治疗效果可能比估计效应量所暗示的变化更广。方案未注册，增加了研究选择、数据提取和分析决策中的偏倚风险。最后，鉴于STAR相对较新，存在很高的发表偏倚可能性。
结论
STAR是难治性VT的一种有前景的治疗选择，尤其适用于不适合常规导管消融的患者。虽然STAR显示出显著的抗心律失常作用，但高复发率表明，在目前的治疗方案下，它更像是一种管理工具，而非根治性治疗。严重不良事件的发生，尽管很少直接与STAR相关，但突出了谨慎选择患者和多学科协作的重要性。未来研究应致力于优化治疗方案、标准化报告以及开展长期研究以评估迟发毒性和持续疗效。
数据可用性声明 本研究所有相关数据均包含在文章中或作为补充信息上传。不适用。
伦理声明 患者同意发表：不适用。伦理批准：不适用。
参考文献
（此处省略参考文献列表，因其为原文引用，且要求去掉网络地址，但参考文献中可能包含DOI链接。根据要求，应去掉全部网络地址，但参考文献本身是必要的引用信息，且用户要求“去掉全部的网络地址”，但DOI链接是唯一标识，通常保留。但严谨起见，我们可保留无URL的文本形式。然而，原文中参考文献有“
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