今天（4月18日），突破奖基金会宣布了2026年生命科学、数学和基础物理学突破奖的获奖者。这些奖项旨在表彰科学家们的成就并激励下一代研究人员。
今年，生命科学突破奖之一授予了安特卫普大学的神经遗传学家罗莎·拉德马克斯和美国国立卫生研究院的神经科医生布莱恩·特雷纳。他们因发现肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传病因而获得认可。他们的工作极大地推进了对这些疾病遗传基础的理解。
"科学领域有如此多令人惊叹的进展，而我们的特定研究能够被选中，我认为这非常了不起……我们能够进行这些研究，是因为所有合作者和贡献样本的患者，"拉德马克斯说。
两种疾病的传奇：肌萎缩侧索硬化症与额颞叶痴呆
在神经退行性疾病中，ALS和FTD长期以来一直被视为独立的疾病，但由于它们出人意料的重叠性而引起了特别关注。ALS主要影响运动神经元。随着这些细胞退化，运动控制能力下降，导致肌肉无力、萎缩，在晚期阶段甚至丧失自主运动能力。相比之下，FTD最常影响四五十岁的人群，涉及额叶和颞叶的退化，逐渐损害个性、行为、语言和记忆。
尽管存在这些差异，临床医生开始观察到这两种疾病之间惊人的联系。历史上，这两种疾病都有家族性病例：一个兄弟可能患上ALS；另一个则患上FTD，甚至更糟的是同时患上两种疾病。但这种看似共同的遗传病因是什么呢？这种重叠促使拉德马克斯和特雷纳通过各自独立但同时进行的努力进一步调查。
探索ALS与FTD的遗传病因
基于人群的ALS研究
对特雷纳来说，问题始于临床层面。作为一名神经科医生，他治疗症状表现截然不同的患者。尽管存在这些差异，但两种疾病中都出现了一种共同的基础蛋白质病变。关键问题是：为什么？
特雷纳更仔细地观察ALS患者时，开始注意到执行功能的变化，"这些变化是您在额颞叶痴呆中会预期看到的"。真正引起他兴趣的是当他研究一个患有ALS的意大利家庭并使用外显子组测序对这些家庭成员进行分析时。"我们在这个意大利家庭中发现的基因突变位于一个名为VCP（含缬酪肽蛋白）的基因中，"特雷纳说。然而，这个基因对神经科医生来说早已众所周知，它会导致FTD。"这真正激发了我们的兴趣，促使我们尝试在整个基因组中寻找其他可能同时导致ALS和FTD的基因实例。"
考虑到这一点，研究团队在芬兰进行了ALS的全基因组关联研究（GWAS）。芬兰拥有世界上最高的ALS发病率和相对同质的人口，这对遗传研究来说是一个优势。在检查曼哈顿图时，特雷纳寻找"摩天大楼"，即高度反映给定单核苷酸多态性（SNP）与疾病关联强度的峰值。"我们在九号染色体的短臂上看到了这样一个'摩天大楼'，"特雷纳说。由于GWAS中SNP的基因分型非常密集，研究团队能够将感兴趣区域从七百万个碱基对缩小到仅十万个。早期在家族中进行的连锁研究也指向了同一区域。
有了更清晰的图景，特雷纳确信答案就在这段DNA的某个地方。然而，他最初认为可能只需几周时间的工作，却延伸到了数月，甚至最终变成了数年。
通过家系追踪研究FTD
对拉德马克斯来说，遗传学的魅力源于试图理解这个非常简单的编码如何产生生命，以及DNA中的一个单一变化如何产生如此深远的影响并导致疾病。
她进入这一领域的道路始于在安特卫普大学的博士研究，她在分子遗传学家克里斯汀·范·布罗克霍芬的实验室接受培训。范·布罗克霍芬是早期阿尔茨海默病遗传学的先驱，曾帮助确定了与该疾病相关的第一个基因。拉德马克斯的项目最初旨在在几个家庭中寻找与阿尔茨海默病相关的基因。
在她努力解开这些病例时，拉德马克斯前往梅奥诊所，在神经科学家迈克尔·哈顿的实验室担任博士后。该实验室已确定了当时唯一已知的FTD相关基因。在那里，她渴望扩展自己的技能并继续寻找额外的遗传病因。她的努力导致发现了与家族性FTD病例相关的颗粒蛋白前体基因突变。
不久之后，另一个机会重塑了她的研究轨迹。当哈顿离开梅奥诊所时，拉德马克斯于2007年接管了实验室。"我真正获得了这个绝佳的位置。合作者已经收集了所有这些家庭，而这些家庭同时患有FTD和ALS，"拉德马克斯说。很可能存在一种共同的遗传缺陷；然而，挑战在于找到它。
此时，搜索已经缩小到九号染色体上的一个区域，作为FTD和ALS的遗传风险因素。其他研究，包括特雷纳的研究，关注的是人群，而拉德马克斯则通过谱系学的视角处理这个谜题，重点关注她合作网络内的家庭，并从多代家庭中收集DNA。
她的合作者之一是特雷纳，后者联系了她。"他们说他们可以使用一种新方法，从头到尾对整个九号染色体进行测序，但他们更愿意在家庭中进行这项工作，而不是在他们的人群研究中，"她说。尽管他们没有确定单个字母变化或点突变，拉德马克斯和特雷纳仍保持联系，在各自独立工作的同时互相更新进展。
隐藏在明处的六核苷酸重复扩增
通往突破的道路漫长而艰难，但拉德马克斯和特雷纳坚持不懈。在对九号染色体进行了多年的搜寻后，两个研究小组独立地做出了关键发现。2011年，两位研究人员意识到他们一直在错误的地方寻找。在传统测序中，研究人员一直在研究蛋白质编码区域。然而，通过使用新一代基因组测序和重复引物PCR等新技术，他们以不同的视角研究九号染色体。
罪魁祸首不是单个字母的突变，而是在九号染色体开放阅读框72（C9orf72）基因中发现的六字母DNA序列（GGGGCC）重复。该区域不编码蛋白质，而是调节蛋白质的生成量。在健康个体中，此序列仅出现几次。在患者中，它会大幅扩增，重复数百次甚至数千次；这导致神经元中产生有毒RNA和蛋白质的积累。
当时，这种六核苷酸重复扩增尚未与ALS或FTD等神经退行性疾病相关联。"我们没想到可能是这种情况，"拉德马克斯说。
研究人员不仅确定了这种C9orf72重复扩增，还发现该突变约占欧洲人群中两种疾病的家族病例的三分之一，并且在5%的无家族史人群中也存在。终于，他们确定了这两种致残疾病最常见的病因。
"这就是遗传学的魅力。我们实际上在研究疾病的病因……如果您在DNA中发现了一个小错误，那么在我们确切理解这个小变化如何导致疾病之前还有一段很长的时间。但如果我们能找到它，那么开发治疗方法将是一个巨大的机会，"拉德马克斯说。
开辟ALS与FTD研究的新道路
有了这一发现，临床医生可以使用基因检测来告知患者及其家庭成员他们是否携带该突变，同时也为研究人员提供了更明确的治疗开发目标。
"目前最让我兴奋的是，我们正在进行一项临床试验……针对仅携带这种单一突变的患者，"特雷纳说。为支持这一努力，特雷纳和他的团队基于相关遗传变异进行了药物重定位筛选，以确定潜在的治疗方法。出现的一个候选药物是阿坎酸，它在细胞模型中显示出与当前标准治疗相当的疗效。特雷纳还希望将这些进展与新开发的ALS血液检测相结合。该检测测量一组特定的蛋白质，可能能够在症状出现前十年就检测到疾病。
总体而言，这项集体工作凸显了在对抗复杂神经退行性疾病方面取得进展所需的决心、毅力和合作。ALS和FTD曾经被认为完全独立，现在被理解为存在于一个谱系上，具有重叠的遗传和生物病因。
尽管这两种疾病仍然无法治愈，但这些见解已经帮助临床医生向患者及其家属提供更清晰的信息。更重要的是，它们为未来奠定了基础，在这个未来中，早期诊断和靶向治疗可能会从根本上改变特雷纳等医生治疗这些疾病的方式。
"我们正在做令人惊叹的事情，不仅仅是谈论我们的实验室，我是在谈论全球所有研究ALS和FTD的实验室，我真的认为我们真的正在进入医学和神经病学的黄金时代，"特雷纳说。
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