近日，一种现成的CAR T细胞疗法首次被用于治疗三位患者的潜在致命自身免疫疾病。仅需一次注射，该治疗就能迅速逆转这些患者的严重症状，最长可达一年之久。
这项治疗改变了一位患者的生活。这位57岁的男性患者姓龚，患有系统性硬化症——一种破坏肌肉和关节的自身免疫性疾病。在接受注射两周后，他恢复了正常生活。他可以活动嘴部肌肉微笑，手指再次灵活地在键盘上敲击。在接受《自然》杂志采访时，他在一年后表示：“我感觉非常好。”
龚先生参与了一项正在进行的临床试验，该试验旨在通过基因重编程健康供体细胞来开发一种“通用活药”。该试验计划于2025年结束，可能会彻底改变目前无法治愈的自身免疫疾病的治疗方法。这些终身疾病通常只能通过免疫抑制药物进行管理，但不能治愈。虽然这些药物有助于控制病情，但会大幅降低患者抵抗感染性疾病的能力，使其难以抵御细菌或病毒的攻击。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法采取了不同的方法。在这种疗法中，T细胞（一种免疫细胞）被基因工程改造，以识别体内的目标，包括那些破坏身体自身组织的异常免疫细胞。这种治疗通常是为每个患者量身定制的。然而，新的研究表明，个性化可能不是必需的——我们或许可以批量生产“活药”，从而降低成本。
CAR T疗法简介
CAR T疗法最著名的是其革命性的能力，可以治疗以前无法治愈的血液癌症。以下是其通常的工作原理：从患者体内提取免疫细胞，并对其进行基因工程改造，使其产生特定的蛋白质“引导器”，这些引导器附着在每个细胞表面。这些引导器帮助细胞定位癌症，并提醒身体的免疫系统加强攻击。
这一疗法对血液癌症来说是一个巨大的突破。FDA已经批准了六种CAR T疗法。最新的研究表明，可以直接在体内重新编程免疫细胞。作者写道：“这种疗法被誉为最伟大的突破之一。”但CAR T还有更多潜力。近十年来，科学家们一直认为它可以治疗那些使免疫系统自相残杀的自身免疫疾病。
这是一个关于两种免疫细胞的故事：T细胞和B细胞。通常情况下，B细胞会产生抗体，抓住入侵的病原体并标记其以待清除。但在自身免疫疾病中，它们将健康组织标记为敌人，警报T细胞去摧毁它们，导致身体攻击自身。针对这些异常B细胞的CAR T细胞可以在问题开始时就将其扼杀在萌芽状态。
尽管前景光明，CAR T仍面临一个问题：由于每种治疗都是个性化的，因此过程既昂贵又耗时。目前在美国批准的治疗费用高达数十万美元。虽然印度正在以十分之一的成本开发前沿的CAR T疗法用于癌症治疗，但低成本的治疗尚未应用于自身免疫疾病。
一种降低成本和加速生产的方法是完全取消个性化。更高效的制造CAR T细胞的方法是使用健康供体的免疫细胞。就像插拔式Mr. Potato Head一样，这些细胞可以被赋予基因，以增强对癌细胞的免疫攻击，或减少自身免疫爆发时的“误伤”。
插拔式疗法
在这项新研究中，研究人员从一名21岁的健康女性供体处提取了免疫T细胞。他们用一个基因对捐赠的细胞进行了重编程，以对抗两种自身免疫疾病背后的过度活跃的B细胞。
第一种疾病是免疫介导的坏死性肌病（IMNM），这种疾病攻击肌肉，通常无法用药物治疗。另一种是系统性硬化症，尤其可怕，因为它会损害内脏器官，并在心脏和肾脏周围造成不可逆的瘢痕。
利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，研究团队删除了供体T细胞中的五个基因，以防止它们攻击宿主细胞，并保护它们免受宿主免疫系统的攻击。这些细胞还被设计成能够攻击引发自身免疫反应的危险B细胞。
研究招募了三名年龄在42至56岁之间的患者，其中两名患有系统性硬化症，一名患有IMNM。注射后，CAR T细胞增殖并摧毁了目标B细胞。大多数经过工程改造的细胞在体内存活了数周，然后逐渐减少，这是这种类型疗法中常见的现象。
但它确实有效。IMNM患者的症状在治疗两个月后完全消失，并且至少在六个月内未再出现症状。她恢复了肌肉功能，并报告生活质量有所提高。大腿肌肉的磁共振成像（MRI）扫描显示肿胀和炎症减轻。随着时间的推移，她的B细胞水平恢复到正常水平，但这些细胞变得健康，能够抵御病原体而不是攻击她自己的身体。
另外两名患有系统性硬化症的患者也看到了改善。他们的症状在治疗两个月后逐渐改善，并且至少持续了半年。工程细胞使瘢痕皮肤和肺组织恢复到更年轻、更健康的状态。
在所有三名患者中，攻击健康组织的抗体水平降至几乎无法检测的水平。“临床结果非常显著，”清华大学的林欣博士告诉《自然》，他并未参与此项研究。
前进之路
尽管前景光明，但这项研究规模很小。研究团队计划进一步测试该疗法，对象约为15名自身免疫疾病患者。
然而，其安全性表现良好。CAR T疗法的一个担忧是所谓的“细胞因子风暴”，即身体用大量免疫分子攻击CAR T细胞，从而损害健康组织。在所有三名参与者中，工程细胞按预期工作，副作用最小。
癌症是另一个担忧。少数接受工程细胞治疗的癌症患者在治疗后的几个月到几年内出现了新的肿瘤。这些癌症是否由CAR T细胞引起仍有争议，但研究团队对此风险有所了解。
他们将继续跟踪这三名患者，评估治疗的效果和安全性，并招募更多患者进行临床试验。最终，研究人员希望比较现成的CAR T细胞与个体化工程细胞的效果和成本。开发一种通用治疗，而非个性化治疗，可能会引领新一代负担得起、适应性强且安全的“活药”，以控制自身免疫疾病。
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