一篇关于酮体、阿尔茨海默病和大脑健康的新论文令人着迷，我在阅读时神经元差点短路。所描述机制的优雅和特异性令人惊叹，几乎像魔法一样。但这不是魔法，这是科学。
我后来发布了一个关于这些新数据的YouTube视频。如果你想观看相关内容，可以点击下方链接。否则，请继续阅读。
背景：蛋白质错误折叠与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病是众多可怕的神经退行性疾病之一。其他疾病包括帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、路易体病等。大多数与衰老有关，并以蛋白质错误折叠为特征。
这是生物学基础：蛋白质是控制身体运作的微型机器。蛋白质的结构（其折叠方式）决定了其功能。如果它错误折叠，就可能引发疾病，尤其是像阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病。
事实上，你可能听说过一些错误折叠蛋白质的产物，如淀粉样斑块和tau神经原纤维缠结（NFT；下图红色部分），它们会堵塞大脑，导致痴呆。
图片来自Norwitz等人。衰老神经科学前沿。2019年
现在，关于生酮饮食和阿尔茨海默病的一些背景知识。
有大量文献支持生酮饮食用于阿尔茨海默病，包括小鼠模型显示生酮饮食可以延长认知寿命，数据显示酮体可以保护免受淀粉样蛋白毒性并减少淀粉样斑块负担，甚至有人类随机试验显示生酮饮食对已经出现痴呆迹象和症状的患者有益。
此外，从基本原理上讲，酮体可以在阿尔茨海默病中发挥作用，通过在大脑葡萄糖代谢受损时提供能量底物、减少神经炎症，以及通过改变基因表达（通过HDAC抑制）或通过翻译后修饰改变蛋白质功能来重新编程代谢。
所有这些都非常酷且令人兴奋，并为我即将分享的内容提供了框架。
但这项研究更进一步。
新论文，新发现
简而言之，他们发现酮体可以靶向特定的病理错误折叠蛋白质，帮助它们从可溶状态转变为不可溶状态——我们稍后会详细说明——并最终帮助清除它们，清理大脑。
用作者的话说：
“酮体是受损蛋白质的清洁工，陪伴分子废物离开，使生物体能够以最佳分子适应度运作。”
但让我们更详细地解释一下，因为这很复杂。你看，当蛋白质错误折叠时，它们可以是可溶的——意味着溶解在我们细胞内部和周围的液体中——或不可溶的——意味着它们离散地聚集在一起。从可溶到不可溶的转变，几乎就像你可以将盐从盐水中反向溶解回淡水，变成一块盐立方体。
但这是好事吗？如果是，为什么？
当某些错误折叠的蛋白质处于可溶形式时，它们更容易扩散并在细胞间“播种”疾病，从而推动疾病进展。酮体帮助错误折叠蛋白质从可溶状态转变为不可溶状态，可以被视为一种防御机制。然而，如果不可溶的蛋白质积累，那也是一个问题。
幸运的是，他们在这项研究中也表明，酮体有助于清除这些“被固化的”蛋白质。
这就像你的公寓里到处都是错误折叠的蛋白质垃圾。酮体不仅将垃圾瞄准并放入垃圾桶，然后还亲切地取出垃圾桶，将其倒入垃圾槽。
就他们在这项研究中实际所做的工作而言，他们做了很多！在他们的实验中，他们：
- 从阿尔茨海默病小鼠和老年猴子（特别是恒河猴）中取出脑组织，并确认酮体处理增加了蛋白质的固化（思考：捡起垃圾并放入垃圾桶）。
- 他们还特别研究了阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白，发现生理水平的酮体增加了不可溶部分的含量。
- 他们还表明酮体可以保护细胞免受错误折叠的淀粉样蛋白（阿尔茨海默病相关蛋白）的毒性。
- 并提供了数据，表明最固化的聚集体会被清除（思考：取出垃圾并扔进垃圾槽）。
真正的“诀窍”——靶向错误折叠的蛋白质
现在，暂停一下。
因为我猜只有一小部分人真正理解这篇论文及其所描述的生理学让我震惊的地方。想想看：酮体如何“知道”如何特异性地靶向错误折叠的蛋白质？
为什么它们不会随意地固化任何蛋白质？不知何故，作为简单分子的酮体可以从一堆好坏参半的蛋白质中挑选出坏苹果。
如何做到？
蛋白质的正确折叠需要仔细、特定的条件。当这种情况发生时，蛋白质会呈现特定的形状。然而，当条件不理想时，即所谓的“不稳定折叠条件”，蛋白质会错误折叠并受损，这种错误折叠结构会打开特定的结合区域，酮体可以靶向这些区域。
生酮状态随后促进高度固化蛋白质的清除，这取决于不同的清理机制，包括蛋白酶体和自噬。如果这些术语对你来说是新的，它们只是不同的细胞清理和回收系统。
从进化角度来看，这一切也很有道理，因为生酮状态在历史上与禁食和营养缺乏有关，这将是清理受损和错误折叠蛋白质以增强细胞和机体健康的理想时机。
这一切都非常有趣，并且实际上代表了细胞生物学的一个全新前沿，因为这种效应——酮体改变可溶/不可溶蛋白质部分并改变整体“蛋白质平衡”——可能推广到其他简单分子，如运动时产生的乳酸。
揭示不同分子对蛋白质平衡的不同影响，将使我们更深入地理解不同代谢状态如何微调代谢和身体健康。
很酷，对吧？！#保持好奇
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