一项发表于《自然》杂志的最新研究揭示，衰老相关的微生物组变化如何破坏肠道与大脑之间的信号传导，并发现了一种可能加速记忆衰退的微生物路径。
一项新研究揭示了衰老相关的肠道菌群变化如何破坏肠道-大脑信号传导，发现了一条可能加速衰老过程中记忆衰退的微生物通路。
研究人员在小鼠中鉴定出一条微生物组-肠道-大脑通路，其中受损的肠道内感受信号传导导致了年龄相关的记忆衰退，并可能影响衰老过程中的认知衰退速度。
年龄相关的记忆衰退会影响老年人的生活质量。海马体中的神经元印迹参与记忆的形成、储存和回忆。肠道微生物组被认为是导致年龄相关记忆丧失的一个可改变因素。然而，将微生物信号传递给大脑以调节记忆的神经回路在很大程度上仍属未知。
科学家发现与年龄相关的记忆衰退有关的肠道-大脑信号通路
在本研究中，研究人员绘制了影响小鼠认知衰退的微生物组-肠道-大脑通路。首先，他们通过解耦微生物年龄与宿主年龄，研究了年龄相关微生物组变化对认知衰老的影响。
通过将年轻小鼠与18个月大的小鼠同笼饲养，实现了年轻小鼠的加速微生物组衰老。这导致年轻和年老小鼠之间的微生物组达到平衡，呈现出类似老年的状态。
同笼饲养一个月后，在新型物体识别任务中，年轻小鼠的短期记忆受到损害。接下来，将年轻小鼠与其他年轻小鼠同笼饲养并未影响其认知行为。用来自年老或年轻供体的粪便微生物组定植年轻的无菌小鼠，在受体中复制了供体的微生物组，从而在不使用同笼饲养的情况下建立了年龄相关的微生物组变化。
此外，在同笼饲养之前、期间和之后使用抗生素清除肠道微生物群。将年轻小鼠与缺乏微生物组的老龄小鼠同笼饲养并未损害其在NOR任务中的表现。与同笼饲养同时进行的抗生素治疗也保护了年轻小鼠免受同笼饲养的不利影响。在年轻小鼠出现同笼饲养相关的认知缺陷后用抗生素治疗，能恢复其记忆表现。
特定肠道细菌成为年龄相关认知衰退的驱动因素
接下来，研究团队探索了认知衰退的微生物驱动因素。他们描述了小鼠一生中微生物组的变化。这些动物在两岁时表现出虚弱和死亡率的迹象。
戈尔德斯坦副拟杆菌被确定为最主要的候选菌，它可通过移植和同笼饲养传播给年轻小鼠，并且其丰度随年龄增长而增加。用戈尔德斯坦副拟杆菌定植经抗生素处理或无菌的年轻小鼠会导致认知障碍。
研究人员随后检查了戈尔德斯坦副拟杆菌过度生长和微生物组衰老是否会影响海马体功能。他们发现，在年老小鼠中，海马神经发生减少，炎症增强，但在同笼饲养的年轻小鼠中并非如此。
年轻小鼠在接触新物体时，立即早期基因（反映神经元激活）的激活非常强烈。这种反应在年老小鼠和同笼饲养的年轻小鼠中减弱了。
FOS染色显示，在同笼饲养的年轻小鼠中，海马体CA1、CA3区和齿状回对新奇事物暴露的激活受到损害。接受年轻小鼠微生物群的无菌小鼠在接触新物体时齿状回活动增强，而接受年老小鼠微生物群的小鼠反应减弱。用戈尔德斯坦副拟杆菌定植年轻小鼠也抑制了海马体对新奇事物暴露的反应。
受损的肠道感觉信号似乎破坏了与记忆相关的大脑回路
其他几个大脑区域，包括内嗅皮层、体感皮层和孤束核，在年老小鼠和同笼饲养的年轻小鼠中表现出神经元激活减少。鉴于它们在感觉处理中的作用，研究人员推测，衰老可能减少了通过支配肠道的迷走感觉神经元（而非脊髓感觉传入纤维）传递的内感受信息。
研究人员评估了缺乏表达香草素受体神经元的小鼠的认知表现。年轻的Trpv1DTA小鼠在NOR任务中表现出与年老小鼠相似的表型，并显示出海马体激活减少。通过化学遗传学沉默TRPV1阳性神经元也重现了同样的效果。
相比之下，对同笼饲养的年轻小鼠的TRPV1阳性神经元进行化学遗传学激活，则恢复了它们的认知表现和海马体FOS活性。辣椒素（一种TRPV1激动剂）通过恢复年老小鼠和同笼饲养的年轻小鼠的记忆功能和海马体反应，产生了类似的效果。辣椒素治疗也抵消了戈尔德斯坦副拟杆菌的有害影响。
微生物代谢物触发炎症信号，破坏肠道-大脑通讯
额外的实验表明，受损的迷走传入功能可能介导了肠道对年龄相关认知衰退的调节。口服戈尔德斯坦副拟杆菌培养上清液的尺寸分级组分导致了认知衰退。非靶向代谢组学显示，3-羟基辛酸（一种中链脂肪酸）是最显著富集的代谢物。
口服3-羟基辛酸会损害物体识别能力并减少海马体反应。其他中链脂肪酸，如十二烷酸和癸酸，也产生了类似的效果。这些代谢物在肠道腔内的丰度随年龄增长而增加，但在无菌或经抗生素处理的小鼠中没有。
使用靶向狄氏副拟杆菌的噬菌体进行治疗，改变了微生物的转录程序，并降低了年老小鼠肠道中的中链脂肪酸水平。
研究人员调查了中链脂肪酸对记忆的影响是否由G蛋白偶联受体84信号介导。GPR84缺陷小鼠免受海马体反应降低和记忆功能障碍的影响。一种GPR84激动剂重现了中链脂肪酸的作用，而一种抑制剂则抵消了3-羟基辛酸的作用。
由于GPR84的表达主要局限于髓系细胞，研究团队探索了免疫系统的作用。他们的发现表明，衰老会改变肠道环境，包括戈尔德斯坦副拟杆菌的过度生长和中链脂肪酸的积累。
这些代谢物通过GPR84信号触发促炎性髓系反应，包括涉及作用于表达PHOX2B的感觉神经元的TNF和IL-1β细胞因子通路。这一过程会损害迷走神经活动、海马体反应和记忆。
研究结果强调内感受性肠道-大脑通路是认知衰老的潜在靶点
结果表明，肠道与大脑之间的内感受性通讯通路可能在人的一生中退化，感觉输入减少会加剧大脑衰老。
因此，内感受功能障碍可能导致小鼠的年龄相关认知衰退，并影响记忆恶化的速度。药理学上激活内感受通路可能代表一种潜在的治疗策略，尽管类似机制是否在人类认知衰老中起作用仍不确定。
期刊参考：
Cox TO, Devason AS, de Araujo A, 等. (2026). 肠道内感受功能障碍驱动年龄相关认知衰退. 自然. DOI: 10.1038/s41586-026-10191-6.
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