靶向蛋白降解已成为现代药物发现中最有前景的策略之一，使科学家能够消除致病蛋白而不仅仅是阻断它们。现在，奥地利科学院(OeAW)的两个研究机构CeMM分子医学研究中心和AITHYRA以及靶向蛋白降解中心(CeTPD)的研究人员发现，单一小分子能够同时招募两个独立的蛋白处理系统。这种双通路机制引入了内置冗余，有望使未来的降解疗法更加稳健，减少耐药性问题。这项发表在《自然·化学生物学》(Nature Chemical Biology)上的研究扩展了靶向蛋白降解的设计原则，为开发更持久有效的药物开辟了新途径。
大多数药物通过抑制发挥作用：它们阻断蛋白质的活性，但保留蛋白质本身完整。靶向蛋白降解采取了根本不同的方法，利用细胞自身的质量控制机制来完全清除蛋白质。为此，降解分子将靶蛋白与E3连接酶（一种通过蛋白酶体标记蛋白质以进行破坏的酶复合物）靠近。这一策略已经改变了药物发现领域，特别是因为它使研究人员能够处理难以直接抑制的蛋白质，并不仅消除其酶活性，还消除其结构功能。
蛋白降解中的新一层控制
然而到目前为止，大多数降解剂都依赖于单一连接酶。这造成了一个漏洞：如果细胞失去或改变该通路，例如通过癌症中的突变或适应，药物可能会失效。克服这一限制一直是该领域的核心挑战。
在他们的新研究中，来自奥地利科学院分子医学CeMM研究中心和AITHYRA（均为奥地利科学院的研究机构）的Georg Winter研究组，与靶向蛋白降解中心(CeTPD)的Alessio Ciulli研究组一起，研究了一种设计用于降解SMARCA2/4的小分子，SMARCA2/4是BAF染色质重塑复合体的中心ATP酶亚基，该复合体经常与癌症相关。他们发现了一个意想不到的机制：这种化合物并非依赖单一E3连接酶，而是能够同时激活两个不同的系统。两条通路都可以独立驱动靶蛋白的降解，只有当两条通路都被禁用时，这一过程才会完全停止。
双通路，一目标
这种双重激活实际上创建了一个分子备份系统。如果一个降解通路受损，另一个仍能确保蛋白质被移除。这种冗余在药物机制中很少见，但在生物学中很常见，它有助于提高稳健性和适应性。
研究人员还使用遗传学、生物物理学和结构解卷积技术相结合的方法，揭示了这一机制在分子水平上的工作原理。该化合物促进了一个高度特异性的复合物的形成，该复合物包含一个E3连接酶和靶蛋白。同时，该分子还可以招募另一个E3连接酶，提供实现相同结果的替代途径。
微调细胞的处理机制
引人注目的是，这个系统并非固定不变。研究人员表明，化合物化学结构的微小变化可以将其偏好从一个连接酶转移到另一个。同样，连接酶本身的细微基因变化也可以影响激活的通路。这意味着连接酶的招募不仅是双重的，而且是可调节的。
"通过使单个分子能够激活多个降解通路，我们可以将冗余引入靶向蛋白降解，"该研究的共同通讯作者、AITHYRA生命科学主任兼CeMM兼职首席研究员Georg Winter表示，"这有助于克服当前降解疗法的一个关键局限性，即它们容易产生耐药性。"
"这是一个极其重要的发展。我们在这里能够获得的结构细节是显著的。我们可以精确地看到这个小分子如何在通常不会相互作用的蛋白质之间创建新的分子'握手'。因为我们可以通过化学方法调节哪个酶在承担主要工作，药物化学家在设计下一代癌症药物时有了一个新的探索途径。我们两个团队的合作再次证明是基础发现的强大力量。"
——靶向蛋白降解中心(CeTPD)主任、该研究的共同通讯作者Alessio Ciulli教授
这一发现的影响不仅仅局限于单一靶点。药物耐药性仍然是癌症治疗中最难克服的障碍之一，通常源于细胞适应以规避药物依赖的机制。通过将活性分布在多个降解通路上，双连接酶策略可能使细胞更难逃避治疗。
更广泛地说，这项研究扩展了靶向蛋白降解的概念框架。它表明未来的药物不仅可以为特异性而设计，还可以为弹性而设计——即使生物系统发生变化，也能保持其功能。通过这种方式，它指向了一代不仅强大而且设计上持久的新药物。
来源：奥地利科学院分子医学CeMM研究中心
期刊参考：Spiteri, V. A., 等 (2026). 单价降解剂通过双E3连接酶招募实现可调节的SMARCA 2/4降解.《自然·化学生物学》. DOI: 10.1038/s41589-026-02224-y.
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