铁过量可能解释为何唐氏综合征患者更容易受到阿尔茨海默病的严重侵袭。最近，美国南加州大学（USC）的研究人员进行的一项研究揭示了一个关键联系，这或许可以解释为何唐氏综合征患者相较于普通人群更早且更严重地发展出阿尔茨海默病。罪魁祸首是大脑中过量的铁，它导致了一种破坏性的细胞死亡形式——铁死亡。
由南加州大学伦纳德·戴维斯老年学学院（USC Leonard Davis School of Gerontology）的科学家发表的这项研究发现，同时患有唐氏综合征和阿尔茨海默病（DSAD）的人群其前额叶皮层中的铁含量是仅患阿尔茨海默病或无任何病症者的两倍。研究指出，这种铁的积累会导致氧化应激和细胞膜损伤，从而加速疾病进展。
“这是帮助我们理解唐氏综合征患者为何在阿尔茨海默病发展中出现独特且早期变化的重要线索，”该研究的主要作者、南加州大学博士后研究员马克斯·索瓦尔德（Max Thorwald）表示，“长期以来，我们知道唐氏综合征患者风险更高，但现在我们开始了解铁是如何使情况恶化的。”
唐氏综合征是由第21号染色体多出一条拷贝引起的，其中包括负责产生淀粉样前体蛋白（APP基因）的基因。这种蛋白会产生淀粉样β，一种在阿尔茨海默病患者大脑中形成斑块的粘性物质。由于有三个而不是两个APP基因拷贝，唐氏综合征患者会产生更多的淀粉样β。因此，大约50%的唐氏综合征患者在60岁时就表现出阿尔茨海默病的症状，比普通人群早约二十年。
“这使得理解唐氏综合征的生物学对阿尔茨海默病研究至关重要，”该研究的资深作者、南加州大学荣誉教授凯勒布·芬奇（Caleb Finch）表示。
南加州大学团队研究了阿尔茨海默病和DSAD患者的捐赠脑组织。科学家们聚焦于负责记忆、计划和决策的前额叶皮层区域，他们发现铁过量现象。DSAD大脑的铁含量是其他组别的两倍。研究人员怀疑，这可能是由于微小出血——即大脑血管的小渗漏造成的，而这种情况在DSAD患者中更为常见。他们还发现细胞膜损伤增加。细胞膜由称为脂质的脂肪化合物构成，极易受到氧化损伤。正常情况下保护大脑免受氧化损伤并修复细胞膜的酶活性在DSAD大脑中显著降低，特别是在被称为脂筏的关键膜区域。
这些模式共同指向了一种近期被识别的程序性细胞死亡形式——铁死亡，它由铁依赖的脂质氧化驱动。“本质上，铁积累会触发化学反应，破坏细胞膜，并压倒大脑自我防御的能力，”索瓦尔德解释道。
这些发现为观察唐氏综合征患者的阿尔茨海默病提供了一个新的视角。研究人员认为，针对铁积累和氧化应激的疗法可能有助于减缓疾病的进程。
“去除大脑中多余铁或增强抗氧化系统的药物可能会带来新的希望，”索瓦尔德表示。在早期动物实验中，能够结合铁并帮助将其排出体外的铁螯合剂已显示出减少阿尔茨海默病相关损伤的潜力。
“这项研究让我们对大脑中出了什么问题有了更清晰的认识，这是寻找更好治疗方法的第一步，”芬奇表示。
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