纽约州布法罗讯——细胞内的蛋白质液滴承担着重要的生物学功能，但在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，这些类液体液滴会形成固态原纤维团块。这一过程破坏了液滴的正常生理功能，包括稳定帮助神经元内部物质运输的微管结构。
那么，科学家如何在允许蛋白质液滴继续发挥功能的同时，阻止原纤维的形成？纽约州立大学布法罗分校的生物物理学家报告称，他们发现了一种利用细胞内天然存在的小分子的方法。在发表于《自然通讯》的研究中，他们证实代谢物L-精氨酸能够增强蛋白质液滴的稳定性，保护其不转化为淀粉样原纤维，从而维持其组装和稳定微管的能力。
该研究为识别抑制或延缓病理性原纤维形成的分子提供了原理性证明，且这些分子不会影响维持生理功能所必需的液滴作用。
“这些发现表明，功能性相关的蛋白质液滴形成与疾病相关的原纤维形成是两个可分离的过程，我们的细胞可能已有方法让液滴正常运作而不导致不可逆的聚集。”该研究通讯作者、纽约州立大学布法罗分校物理系教授普里亚·R·班纳吉博士表示。
班纳吉的研究聚焦于由蛋白质、RNA和DNA构成的液滴。这些生物分子凝聚体在正常细胞过程中发挥关键作用，但在多种神经退行性疾病以及癌症中表现异常。
其中一种名为Tau的蛋白质可形成液滴，这些液滴会逐渐转化为淀粉样原纤维。Tau原纤维是阿尔茨海默病以及一类称为Tau蛋白病的疾病中典型的蛋白团块。但与形成于神经元外部的知名淀粉样-β斑块不同，Tau原纤维在神经元内部累积。
在本研究中，班纳吉团队采用自下而上的生物工程方法，利用工程化Tau蛋白重现了类液体蛋白质液滴形成并逐渐转化为原纤维的过程。该模型系统揭示原纤维形成发生在液滴表面而非内部。
“这意味着液滴内部保持类液体态并具有功能，但液滴界面存在风险，很可能促进原纤维形成。”班纳吉实验室博士生、该研究第一作者塔伦·塞夫兰·马亨德兰表示，“因此有可能在保持液滴完整的同时，阻止界面处的原纤维形成。”
在筛选了多种小分子（包括细胞内天然存在的分子）后，研究人员发现L-精氨酸能在维持蛋白质液滴功能性状态的同时，抑制凝聚体界面上淀粉样原纤维的形成。
“健康细胞可能已在使用L-精氨酸等小分子来稳定功能性液滴，防止其转化为导致多种神经系统疾病的毒性聚集体。”班纳吉表示，“像L-精氨酸这样的分子凸显了细胞微环境在阻止病理性过程中的重要性，我们所展示的原理性方法可为开发针对阿尔茨海默病中原纤维形成的靶向小分子药物提供指导。”
该研究获得了美国国立卫生研究院、国家科学基金会、圣裘德儿童研究医院、韦尔奇基金会和陈-扎克伯格倡议组织的支持，并与德克萨斯大学奥斯汀分校合作完成。
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