新的实验发现揭示了他汀类药物如何使易感肌肉细胞进入应激状态，这为未来在不损害心血管保护作用的前提下减轻肌肉症状的策略提供了思路。
研究：他汀类药物通过降低蛋白质异戊二烯化和YAP促进肌肉代谢危险和NLRP3介导的肌病。图片来源：pimpampix / Shutterstock
近日发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的一项研究揭示了他汀类药物治疗后引发肌肉相关副作用的生物学机制。研究人员发现，他汀类药物降低了异戊二烯类化合物的产生、蛋白质异戊二烯化以及yes相关蛋白(YAP)信号传导。
在实验模型中，他汀类药物还激活了核苷酸结合结构域、富含亮氨酸家族、含吡啉结构域-3(NLRP3)炎症小体，促进了叉头框O(FOXO)的核内积累，并增加了caspase-1的活性。这些变化提高了atrogin-1(肌肉萎缩相关F-box蛋白1)的水平，促进了肌肉萎缩，并在实验模型中降低了肌肉功能。通过更清晰地定义这些通路，这些发现可以为未来在保留心血管益处的同时减少与他汀相关的肌肉效应的策略提供信息。
医疗保健提供者通常为患有血脂异常(如低密度脂蛋白(LDL)水平升高)的人开具他汀类药物处方。这些药物有助于降低心脏病发作、中风和死亡的风险。然而，一些他汀类药物使用者会出现肌肉疼痛和无力。由于这些副作用，他们可能会减少剂量或完全停用该药物。即使常规血液检查未显示肌肉损伤的证据，这些副作用也可能发生。然而，其潜在的生物学机制尚不清楚。大多数先前的研究考察了严重的肌肉毒性及广泛性肌肉分解(rhabdomyolysis)等并发症，但这些在使用他汀类药物的人群中很少见。
关于该研究
在本研究中，研究人员调查了为什么一些人在他汀类药物治疗后会出现他汀性肌病或肌肉相关副作用。他们开发了一个轻度他汀相关肌肉问题模型进行分析。他们将小鼠肌肉细胞(C2C12肌管)暴露于脂多糖(LPS)，这是一种刺激免疫系统的细菌成分。这些LPS预处理的细胞发展成为炎症小体预激活状态，并对他汀类药物变得更为敏感。
经LPS预处理后，临床相关剂量(1 μM)的氟伐他汀增加了atrogin-1表达，而在无预处理的细胞中通常需要10 μM的药物才能观察到这种效果。因此，较低剂量的他汀类药物即可触发与肌肉萎缩相关的分子变化。在24小时内，atrogin-1增加，随后在48小时内肌肉纤维直径减小。在注射LPS并服用他汀类药物的野生型(WT)小鼠中，氟伐他汀降低了抓握力，尽管肌肉质量没有显著减少，这类似于许多他汀类药物使用者经历的轻度无力。暴露于LPS和氟伐他汀的人源肌肉细胞显示肌动蛋白α1、骨骼肌(ACTA1)阳性区域减少，表明肌肉细胞萎缩。
为探究肌肉相关问题是由胆固醇减少还是异戊二烯损失引起的，研究团队添加了一种异戊二烯——牻牛儿基焦磷酸(GG)。他们还使用25-羟基胆固醇恢复细胞胆固醇水平。研究者还使用小干扰核糖核酸(siRNA)降低NLRP3表达，并使用MCC950抑制NLRP3炎症小体活性。研究人员比较了WT小鼠、缺乏NLRP3基因的小鼠以及人诱导多能干细胞(hiPSC)衍生的成肌细胞中的发现。大多数机制实验集中在氟伐他汀上，尽管阿托伐他汀和西立伐他汀在LPS预处理的肌肉细胞中支持更广泛的他汀类药物效应。
结果
研究团队发现，他汀类药物阻断了产生胆固醇的甲羟戊酸途径，但该途径也产生异戊二烯类等重要分子。异戊二烯水平的降低也减少了蛋白质异戊二烯化。这些改变导致代谢应激并作为危险信号激活NLRP3炎症小体。激活后，NLRP3炎症小体启动促炎信号传导，导致肌肉萎缩和细胞死亡。因此，某些副作用可能源于异戊二烯的损失，而非胆固醇降低本身。
服用他汀类药物的WT小鼠表现出更多受损的肌肉纤维，包括肌纤维中央核化——肌肉损伤和修复的标志。这些动物还含有坏死的肌纤维。缺乏NLRP3的小鼠异常肌肉纤维数量减少约50%，肌肉损伤和修复的迹象也较少。这些发现表明NLRP3对由他汀类药物引起的肌肉损伤有相当大的贡献。
在细胞模型中，通过GG恢复异戊二烯水平并抑制NLRP3信号传导减少了与肌肉萎缩相关的变化，进一步证明这些通路与他汀类药物相关的肌肉损伤有关。同样，NLRP3的基因缺失保护小鼠免受他汀类药物引起的肌肉异常。添加GG后，atrogin-1水平降低，磷酸化FOXO的减少得到预防，肌肉细胞大小得以改善。
蛋白质异戊二烯化减少损害了YAP，YAP是一种有助于维持骨骼肌中肌肉质量和功能的蛋白质。他汀类药物还通过减少糖酵解改变了肌肉细胞代谢，糖酵解是细胞中从葡萄糖产生能量的过程。糖酵解的减少可能作为一种代谢危险信号，能够激活NLRP3炎症小体。使用hiPSC衍生的成肌细胞的实验支持了在小鼠细胞和小鼠中观察到的通路变化。
结论
研究结果表明，他汀类药物可能通过降低异戊二烯水平和蛋白质异戊二烯化并激活NLRP3炎症小体信号传导，导致肌肉无力和萎缩。他汀类药物还改变了参与肌肉生长和功能的蛋白质并减少了糖酵解。
研究结果表明，肌肉相关效应与受损的异戊二烯化和炎症信号传导有关，而非胆固醇降低本身。如果在未来的包括对炎症预处理和肠道屏障相关信号的研究中得到证实，科学家可以开发出阻断NLRP3炎症小体激活、调节YAP相关通路或仔细评估异戊二烯相关补救方法的策略。这些方法可能有助于减轻肌肉相关副作用，同时不损害他汀类药物的降胆固醇益处。
期刊参考：
Robin, N. et al. (2026). Statins promote muscle metabolic danger and NLRP3-mediated myopathy via lower protein-prenylation and YAP. Science Advances, 12, eadz3612, DOI:10.1126/sciadv.adz3612,
【全文结束】