唐氏综合征患者的血管性脑损伤可能并非永久性。
来自IR Sant Pau研究中心的一项新研究，发表于《阿尔茨海默病与痴呆症》期刊，表明白质高信号（WMH）（即MRI上看到的亮斑）实际上可以波动或减少。
虽然这些脑血管病变是阿尔茨海默病的关键生物标志物，但研究人员发现它们并不总是遵循稳定增加的线性路径。
令人惊讶的是，这些变化在痴呆症的临床症状开始出现时最为明显，这挑战了所有小血管疾病损伤均不可逆的观点。
年龄如何影响唐氏综合征患者的血管病变负荷
IR Sant Pau研究中心先前的研究表明，在唐氏综合征患者中，这些病变的负荷随年龄增长而增加，并且与典型的阿尔茨海默病生物标志物（如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白）相关。
然而，这些研究是横断面研究，仅提供了疾病在不同时间点的快照，无法观察同一批个体内的演变过程。
“横断面分析为我们提供了每个过程阶段的快照，但它并未显示这些变化在个体内部随时间如何变化。通过这项研究，我们得以看到‘电影’，并确认其轨迹并非总是线性的，”IR Sant Pau脑成像与衰老研究组的研究员、本文第一作者Alejandra Morcillo-Nieto解释道。
无症状个体发展成痴呆时会怎样？
该研究纳入了80名唐氏综合征成人患者和53名神经正常的成人作为对照组，所有参与者均至少接受了两次间隔至少六个月的磁共振扫描。研究开始时，65名唐氏综合征参与者处于阿尔茨海默病的无症状阶段，13名处于有症状阶段（前驱期或痴呆期）。
在随访期间，有10名最初无症状的个体进展到了有症状阶段，这使得研究人员能够分析临床连续谱不同阶段的结构变化。
与以往的横断面研究不同，这项工作能够计算同一批个体中WMH体积的年度变化。分析在全局和特定脑区层面进行 —— 额叶、顶叶、颞叶和枕叶；基底节；以及脑室周围区域 —— 采用了旨在检测真实变化并最小化扫描间潜在技术差异的纵向分割方法学。
结果表明，大约在40岁之前，变化很小且相对稳定。从该年龄开始——当几乎所有唐氏综合征患者都已出现脑淀粉样蛋白病理时——这些病变的演变开始出现更大的变异性。
在大约两到三年的时间间隔内，主要的轨迹并非进行性增加，而是异质性的演变，其中相当一部分已有WMH的个体出现了可测量的缩小。
“当我们看到相当比例的参与者显示出WMH减少时，我们意识到不能再将这些病变解读为固定和不可逆的了。在某些时间点，它们的行为比我们之前认为的更具动态性，”Alejandra Morcillo-Nieto指出。
分析强烈表明，有阿尔茨海默病临床症状的个体，其WMH体积的年度减少量显著大于无症状阶段的个体和对照组。换句话说，这种减少并非在疾病早期观察到，而是在疾病已临床上明显表现时出现。
有症状的唐氏综合征患者脑部病变减少更显著
无症状参与者在随访期间表现出微小的变化和相对稳定的轨迹，而有症状的群体则表现出更明显的减少。“据估计，在唐氏综合征患者中，到大约40岁时，几乎所有患者都已存在阿尔茨海默病病理，尽管症状出现较晚。”
“这种更大的变异性和减少恰好与该阶段重合，在时间上非常有意义，”Alejandra Morcillo-Nieto解释道。
顶叶、枕叶及脑室周围区域的差异尤为明显，这些区域正是IR Sant Pau研究中心先前的研究已确定在此人群中特别受影响的部位。
最大的不稳定性集中于这些区域，这一事实强化了以下观点：WMH可能反映了与淀粉样蛋白负荷、血管改变和临床进展之间相互作用相关的动态过程，而非简单的损伤线性累积。
唐氏综合征中神经炎症如何影响脑成像？
为了理解这种现象，研究团队探索了可能解释为何相当比例参与者WMH随时间减少的不同生物学机制。
在某些情况下，这种减少可能与神经退行性变相关的白质萎缩有关。然而，这一解释并不足以涵盖所有观察到的病例，提示存在其他过程参与。
在这方面，越来越多的证据表明脑部炎症起着重要作用。在唐氏综合征中，这种炎症可能有几个来源：21三体本身固有的免疫系统改变、异常蛋白（如与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白）的积累，以及脑血管的变化。
分析表明，脑微出血（一种脑淀粉样血管病的标志物）的存在与WMH更大的纵向减少相关。这一发现指出了与淀粉样蛋白沉积相关的血管变化可能在这些病变的动态变化中发挥作用。
“在唐氏综合征中，淀粉样蛋白不仅积聚在脑组织中，也积聚在血管中。这可能会改变保护大脑的屏障并允许液体渗漏，从而在MRI上产生可见信号。如果这种炎症过程得到改善，该信号可能会在后续扫描中减弱，”Alejandra Morcillo-Nieto解释道。
神经炎症能解释脑部病变的减少吗？
无论其原因如何，脑部炎症可能导致这些病变的出现，但也可能随时间减少，这解释了为何在某些情况下WMH随后会下降。
总体而言，数据表明，这些高信号并不总是遵循线性过程，而是反映了神经退行性变、炎症和血管变化相互作用的动态过程。
该研究还分析了WMH体积年度变化与脑脊液和血浆中不同阿尔茨海默病生物标志物的关系，包括β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白。
IR Sant Pau研究中心先前的横断面研究表明，病变负荷较高与这些生物标志物的改变有关。然而，在纵向分析中，未发现WMH年度体积变化与这些生物标志物变化之间存在稳健的显著关联。
这一结果清晰地区分了纵向发现与横断面发现。研究人员指出，这种关联的缺失可能被唐氏综合征成年期固有的复杂性和临床异质性所掩盖，因为生物标志物的轨迹并非线性，且取决于疾病阶段。
“在横断面分析中，我们发现了病变负荷与阿尔茨海默病生物标志物之间的关联。但当我们评估同一批个体中这些病变逐年变化的情况时，这种关系并非以相同的一致性出现。这可能反映了这些标志物的演变在整个成年期具有相当不熟悉和非线性的阶段，”Alejandra Morcillo-Nieto解释道。总体而言，这些发现强调了阿尔茨海默病——即使在像唐氏综合征这样定义明确的遗传模型中——也并非遵循简单或线性的轨迹。
WMH的演变并非仅遵循累积模式，而是表现出稳定、增加甚至减少的阶段，具体取决于临床时刻和生物学背景。
这种动态行为强化了一个观点，即大脑中多种过程可能共存并随时间相互作用：淀粉样蛋白积累、血管变化、炎症现象和神经退行性变不一定以相同速度或强度发展。
“这些结果迫使我们重新思考如何在阿尔茨海默病的背景下解释白质高信号。我们不能自动假设每一次增加或减少都源于相同的机制，因为大脑同时在进行着不同的过程。”
“这就是为什么纵向研究疾病至关重要：只有通过长期跟踪同一个体，我们才能真正理解正在发生的事情，”IR Sant Pau研究中心脑成像与衰老研究组负责人、该研究的资深作者Alexandre Bejanin博士说。
这些发现在当前开发靶向淀粉样蛋白疗法的背景下尤其重要。其中一些干预措施可能与脑淀粉样血管病相关的放射学改变有关，因此在未治疗的情况下理解这些病变如何演变至关重要。
理解脑部病变自然史的重要性
“在抗淀粉样蛋白疗法正在开发和评估之际，理解唐氏综合征中这些病变的自然史至关重要，”Alexandre Bejanin博士说。“知道这些病变表现出自然波动，要求我们在临床试验中必须高度精确。”
“如果我们能够将治疗的真实效果与疾病的生物学进展区分开来，我们就能恰当地评估药物，并确定我们的理想干预窗口——即在这些疗法安全有效时，开始治疗的最佳时机。”
从这个意义上说，该研究为在未来临床试验中更准确地解读放射学变化提供了必要的基础，并开辟了研究这种变异性背后生物学机制的新途径。
参考文献：
- 唐氏综合征成人中与阿尔茨海默病相关的白质高信号的时间动态 - (
来源-Eurekalert
【全文结束】