大多数神经元的寿命与人的寿命一样长，但新的神经元仍然由神经干细胞产生。斯坦福大学的研究人员发现了像GLUT4这样的基因，这些基因可以帮助重新激活老化大脑中的神经干细胞，为神经元再生带来了希望。
新研究揭示生成神经元的方法
人类大脑中的大多数神经元的寿命与人的寿命一样长，这是有充分理由的。复杂的长期信息被保存在它们突触之间的复杂结构关系中。失去神经元就意味着失去这些关键信息，即遗忘。
有趣的是，成人大脑中的一些新神经元仍由一种称为神经干细胞的细胞群产生。然而，随着大脑的老化，这些新神经元的生成能力逐渐减弱，这一趋势不仅对记忆，还对阿尔茨海默病和帕金森病等退行性脑疾病以及中风或其他脑损伤后的恢复产生毁灭性影响。
斯坦福医学院的一项新研究于10月2日发表在《自然》杂志上，为如何及为何神经干细胞（负责成人大脑中新神经元生成的细胞）在老化大脑中变得不活跃提供了新的希望。该研究还提出了一些有趣的下一步措施，通过针对新识别的途径来重新激活这些干细胞，从而刺激年轻大脑中需要修复的神经发生（新神经元的生成）。
安妮·布鲁内特博士（Anne Brunet, PhD），遗传学教授，及其团队使用CRISPR平台（允许科学家精确编辑活细胞遗传密码的分子工具）进行了一次全基因组搜索，寻找当敲除这些基因时能增加老年小鼠培养样本中神经干细胞活性的基因，但不包括年轻小鼠。
“我们首先找到了300个具有这种能力的基因——这已经很多了，”布鲁内特强调说，她是米歇尔和蒂莫西·巴拉凯特捐赠教授。“在缩小到10个候选基因后，其中一个特别引起了我们的注意。这个基因编码的是葡萄糖转运蛋白GLUT4，这表明老化的神经干细胞周围的高葡萄糖水平可能使这些细胞保持不活跃状态。”
动态的大脑
泰森·鲁埃茨博士（Tyson Ruetz, PhD），布鲁内特实验室的前博士后研究员，也是《自然》论文的第一作者，指出，在大脑的某些部分，如海马体和嗅球，许多神经元的寿命较短，它们会定期死亡并被新神经元取代。“在这些大脑更动态的部分，至少在年轻和健康的大脑中，新的神经元不断生成，短暂存在的神经元被新的神经元取代。”
鲁埃茨现在是ReneuBio的科学顾问和联合创始人，他开发了一种方法来测试新识别的遗传途径在体内的效果，“这才是真正重要的地方，”布鲁内特说。
鲁埃茨利用大脑中神经干细胞被激活的区域（侧脑室下区）与新细胞增殖和迁移的区域（嗅球）之间的距离（在小鼠大脑中相距数毫米）。通过敲除前者中的葡萄糖转运蛋白基因，等待几周，然后计算嗅球中新神经元的数量，研究团队证明敲除该基因确实对神经干细胞具有激活和增殖作用，导致活体小鼠中新神经元的显著增加。使用最佳干预措施，他们在老年小鼠中观察到了新生神经元数量超过两倍的增长。
“这让我们能够观察神经干细胞的三个关键功能，”鲁埃茨说。“首先，我们可以确定它们正在增殖。其次，我们可以看到它们迁移到嗅球，这是它们应该去的地方。第三，我们可以看到它们在那个位置形成了新的神经元。”
“一个充满希望的发现”
葡萄糖转运蛋白的关联“是一个充满希望的发现，”布鲁内特说。这不仅暗示了设计药物或基因疗法以启动老化或受损大脑中新神经元生长的可能性，还暗示了开发更简单的行为干预措施的可能性，例如低碳水化合物饮食，这可能会调整老化的神经干细胞吸收的葡萄糖量。
研究人员还发现了其他值得进一步研究的引人注目的途径。与初级纤毛相关的基因也与神经干细胞的激活有关，初级纤毛是某些脑细胞的一部分，对感知和处理生长因子和神经递质等信号起着关键作用。这一发现让研究团队确信他们的方法有效，部分原因是之前无关的研究已经发现了纤毛组织与神经干细胞功能之间的联系。这也令人兴奋，因为与新发现的葡萄糖传递途径的关联可能指向同时参与两条途径的替代治疗方法，布鲁内特说。
“初级纤毛与其影响干细胞静息、代谢和功能的能力之间可能存在有趣的相互作用，”她说。“下一步，”布鲁内特继续说道，“是在活体动物中更仔细地观察限制葡萄糖摄入，而不是敲除葡萄糖转运蛋白基因的效果。”
参考文献：《CRISPR-Cas9筛选揭示神经干细胞衰老调节因子》，作者：Tyson J. Ruetz, Angela N. Pogson, Chloe M. Kashiwagi, Stephanie D. Gagnon, Bhek Morton, Eric D. Sun, Jeeyoon Na, Robin W. Yeo, Dena S. Leeman, David W. Morgens, C. Kimberly Tsui, Amy Li, Michael C. Bassik 和 Anne Brunet，2024年10月2日，《自然》。DOI: 10.1038/s41586-024-07972-2
该研究得到了美国国立卫生研究院（资助编号P01AG036695和R01AG056290）、斯坦福大脑复原项目和拉里·L·希尔布洛姆基金会博士后奖学金的支持。
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