糖化（糖分子与蛋白质或脂质结合）和氧化（过量的活性氧物种导致细胞和组织损伤）都是与衰老相关的代谢过程，分别导致糖化应激和氧化应激。
“然而，糖化应激的重要性被忽视了，因为它被氧化应激反应所掩盖，”京都同志社大学抗衰老医学专家吉川义一说。吉川和其他东京糖化应激研究学会的成员正在通过研究糖化应激如何影响衰老，并向公众普及其影响来改变这一现状。
糖化应激入门
虽然氧化应激和糖化应激都会导致有害的蛋白质修饰，但氧化应激是由于活性氧物种的过度产生，这些物质不稳定且容易与其他细胞内的分子发生反应。而糖化应激则是由于血液中醛类（含有碳-氧双键和碳-氢单键的有机化合物）过多所致。
氧化应激受到环境污染、紫外线和有害物质等环境因素的影响较大。但“糖化应激与生活方式密切相关，尤其是饮食，”吉川说。他认为，在过去的70到80年间，日本的生活方式变化——如热量摄入增加，尤其是脂肪和碳水化合物的摄入增加以及运动减少——使得糖化应激成为与衰老相关疾病（如2型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、肥胖和各种其他退行性变化）发病率上升的重要因素。
在糖化应激过程中，来自碳水化合物或脂肪酸的醛类与体内的蛋白质、核酸或脂质相互作用。这些醛类与蛋白质结合后形成所谓的晚期糖基化终产物（AGEs）。这样的修饰蛋白功能失调且不易被蛋白酶分解，吉川解释道。
例如，糖化的胰岛素不再与胰岛素受体结合，突显了糖化应激在2型糖尿病发展中的重要性。AGEs还会与特定的细胞受体结合，诱导炎症。炎症和蛋白质功能丧失都被认为会促进衰老，京都大学研究代谢的食品科学家佐藤健二说。
身体对抗糖化应激的防御机制包括酶的作用。例如，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是一种用于酶催化分解醛类的关键分子，在此过程中作为辅因子被消耗。
熊本东海大学代谢综合征专家永井亮司解释说，由此导致的NAD+减少会破坏我们线粒体中的细胞呼吸作用，从而导致一种名为富马酸的代谢中间产物积累。通过一种称为琥珀酰化的过程，富马酸可以与蛋白质中半胱氨酸氨基酸上的硫醇基团（由硫和氢组成）反应，形成S-(2-琥珀酰)半胱氨酸，也称为2SC。硫醇基团对于形成维持蛋白质三维结构和酶活性位点所必需的二硫键至关重要。因此，糖化应激成为一个恶性循环，因为负责分解醛类的酶变得功能失调，从而加剧了问题。
肥胖关联
永井和他的团队希望了解这种恶性循环是如何与衰老相关的。在小鼠模型中，永井的研究小组发现，随着年龄的增长，大脑中的2SC显著增加，AGEs也是如此，这表明2SC可能参与了小鼠大脑功能随年龄下降的过程。
在细胞研究中，他还发现琥珀酰化在肥胖和代谢综合征中起着重要作用。当脂肪细胞在高葡萄糖条件下培养时，检测到了大约60种2SC修饰的蛋白质。
最重要的是，该研究揭示了脂肪激素（帮助调节血糖和脂肪酸水平的激素）的2SC修饰抑制了脂肪激素的聚合和从脂肪细胞中的分泌。“这可能为肥胖个体中观察到的脂肪激素水平降低提供了一个潜在的解释，”永井说。
醛类不仅来自糖代谢，还来自脂肪酸的过氧化，这说明了氧化应激和糖化应激之间的相互作用。高糖和高脂肪的饮食“对我们身体造成了双重打击，”吉川说。
吉川和他的团队感兴趣的是糖化应激是否与痴呆症有关。在使用大鼠脑微胶质细胞进行的细胞培养研究中，他们发现，如果β-淀粉样蛋白（其斑块积聚是痴呆症的一个标志）被糖化，微胶质细胞（大脑中的“管家”细胞）吞噬或“摄取”β-淀粉样蛋白的能力就会降低。
永井指出，AGEs和2SC的精确量化方法的进步导致了越来越多的研究将糖化应激标记物与衰老相关疾病联系起来。佐藤的研究包括开发越来越灵敏的方法来量化醛类，特别是来自脂肪酸过氧化的丙二醛，这将有助于进一步研究糖化应激与衰老之间的联系。
共同努力
所有进行这些研究的研究人员都是糖化应激研究学会的成员，该学会成立于2011年5月，旨在认识理解糖化应激并教育人们了解它的重要性。
该学会出版了一份期刊《糖化应激研究》，拥有超过200名会员，其中许多是预防医学、公共卫生、睡眠、肠道微生物群、内分泌学和运动等相关领域的科学家。学会的研究兴趣包括糖化应激的机制、其对身体的影响、防御机制、与氧化应激的区别以及可能的对策。
“保护干细胞和祖细胞——它们在我们的一生中都扮演着细胞分裂和增殖的角色——免受糖化应激是非常重要的，”吉川补充道。东京自然和谐诊所奥莫特桑多分院的合作者也在支持这一领域的基础和临床研究。吉川认为，日本饮食的全球化导致了日本糖化应激率的上升，并以低出生体重婴儿数量的增加作为证据。
一个名为“下一代爱达”的项目是由学会、附属基金会和地方政府在日本合作开展的，旨在从子宫开始，当干细胞和祖细胞最活跃时，终生最小化糖化应激。“目的是培养出一代在生命中较少经历糖化应激的孩子，使他们在老年时更健康，”吉川说。
为此，已与六个市镇签署了协议，向孕妇提供易于消化的加工糙米，并将其纳入学校午餐。吉川表示，糙米中的营养成分可以抑制餐后血糖水平的飙升，抑制AGEs的形成，并可能帮助人们减少对高脂肪饮食的依赖，从而减少糖化应激。
研究人员希望这些活动能够提高人们对糖化应激问题的认识和理解，并推动解决这一问题的方法。“我们认为，了解糖化应激的机制并努力预防它具有重大的社会意义，”吉川说。
欲了解更多关于糖化应激的信息，请访问糖化应激研究学会。
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