随着人们年龄的增长，患神经退行性疾病（如痴呆症、阿尔茨海默病和帕金森病）的风险也会增加。加州大学圣地亚哥分校（UCSD）科学家的一项新研究有助于阐明大脑细胞随年龄增长而退化的一些分子机制。具体来说，他们发现老化的神经元具有失调的RNA代谢，这削弱了它们的应激反应，使它们容易发生神经退行性疾病。
该研究的详细内容发表在《自然神经科学》的一篇题为“神经元老化导致剪接蛋白错位和细胞应激失控”的论文中。该研究由UCSD细胞与分子医学系教授Gene Yeo博士领导，他同时也是该校RNA技术和治疗中心的主任。根据论文，他们发现老化神经元“广泛缺乏RNA结合蛋白，尤其是剪接体成分”。他们还发现了慢性应激与泛素化机制功能障碍以及伴侣蛋白活性低下之间的联系，这些因素使得老化细胞无法应对新的应激源。
Yeo表示：“长期以来，衰老一直是一个黑匣子。”目前，“没有人真正知道一个老化的神经元是什么样子，它如何表现，或者它与年轻神经元有何不同。”为了尝试回答这个问题，他和他的团队通过重新编程来自老年健康捐赠者的皮肤细胞生成了老化神经元，绕过了多能干细胞状态。然后，他们将这些老化的神经元与年轻的神经元进行了比较。
他们的比较揭示，老化的神经元表现出多种分子应激标志，例如在应激颗粒中储存未翻译的RNA和蛋白质——这些颗粒位于细胞核外。他们发现了“HSP90α伴侣蛋白从应激颗粒中耗竭”的证据，这种蛋白“调节泛素组”并“对于正确解决应激颗粒至关重要”。
研究还发现，老化的神经元从急性应激中恢复所需的时间比年轻神经元长得多，并且无法产生应激响应蛋白。此外，科学家们观察到剪接蛋白如TDP-43蛋白的问题，这种蛋白在年轻神经元中调节基因表达。具体来说，这些蛋白在老化的神经元中积累并“错位到细胞质中，导致广泛的替代剪接”，科学家们写道。患有阿尔茨海默病、痴呆和其他疾病的患者的神经元也表现出类似的行为。事实上，研究人员在论文中指出，“TDP-43在超过95%的ALS患者中形成细胞质聚集物”，TDP-43聚集也在超过50%的阿尔茨海默病病例中被发现。
这些发现表明，“老化的神经元优先考虑其他蛋白质，而忽略了应激反应和维持一切正常运行的RNA结合蛋白，”Yeo说。尽管需要更多数据，但有可能“逆转慢性应激可能是一种可行的治疗途径，以防止神经退行性疾病，并应成为未来促进神经元健康老化的重点努力方向。”
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