LA JOLLA——神经退行性疾病影响全球超过5700万人。从阿尔茨海默病到帕金森病、渐冻症等，这些疾病的发病率预计每20年翻一番。尽管科学家们已知衰老是神经退行性疾病的主要风险因素，但衰老影响的完整机制仍不明确。
衰老的一个重要机制性影响是表观遗传变化：我们基础遗传密码上的小化学标签随时间推移而改变，从而影响基因表达的方式。Salk研究所的研究人员创建了迄今最全面的衰老小鼠大脑表观遗传变化单细胞图谱，揭示了DNA甲基化、基因组结构以及基因活性如何随年龄变化，且在不同脑区和细胞类型中表现各异。该新图谱涵盖了8个脑区和36种不同的脑细胞类型，对超过20万个单细胞进行了甲基化和染色质构象分析，并通过空间转录组学捕获了近90万个细胞。
图谱内容已揭示了不同年龄组之间的明显表观遗传差异，并使研究人员能够开发出预测年龄相关基因表达变化的新型深度学习模型。这项研究于2026年3月11日发表在《Cell》期刊上，图谱现已通过亚马逊云服务(AWS)和基因表达综合数据库(GEO)公开发布，将成为解读人类大脑数据集（包括美国国立卫生研究院“脑科学计划”生成的数据）的关键参考框架。
“年龄相关的大脑变化，尤其是在注意力、记忆、情绪和运动功能关键脑区的变化，严重影响了生活质量，”共同通讯作者、Salk研究所教授兼国际理事会遗传学主任、霍华德·休斯医学研究所研究员Joseph Ecker博士说。“通过绘制随动物衰老个体脑细胞类型中表观基因组的变化图谱，我们现在有了一个理解衰老如何从分子层面重塑大脑的框架。这一资源应有助于研究人员找出导致神经退行性疾病的机制。”
关于衰老大脑，我们知道什么？
随着年龄增长，会出现四种分子特征：慢性炎症、线粒体功能障碍、基因组不稳定性和表观遗传变化。最新发现已确定表观基因组是生理衰老的主要驱动因素。其中一种名为甲基化的表观遗传变化与神经元功能、行为和疾病相关。如果科学家能够将甲基化变化与不良的年龄相关结果联系起来，他们就能开始设计逆转这些变化、恢复健康的解决方案。
但生成有用的甲基化数据并不像取样几个脑细胞并得出概括性结论那么简单。大脑有许多不同的区域和细胞类型，必须分别考虑才能全面了解情况。
“大脑是高度互联的，不同区域控制不同功能，并且在细胞类型层面以不同速度衰老，”共同通讯作者、Salk研究所研究教授Margarita Behrens博士说。“在帕金森等疾病中，我们可以看到大脑的互联性：一组神经元死亡会引发整个回路功能紊乱，然后出现我们看到的患者震颤和认知影响。因此，拥有细胞类型特异性的衰老理解将带来更精细的知识，从而扩大治疗可能性。”
什么是表观遗传图谱？
对大脑细胞进行批量分析会丢失细胞类型特异性，因此单细胞分析成为强大工具。于是，Salk研究人员着手创建迄今最全面的单细胞、多组学脑成像数据集。除甲基化外，他们还调查了另一种基因组调控机制——染色质构象，即基因组的三维形状。他们还使用尖端空间转录组学技术，在保持取样脑组织内空间背景的同时绘制基因表达图谱。
“使这项工作具有创新性的，首先是其空间维度，”第一作者、Ecker实验室研究生Qiurui Zeng解释说。“空间分辨率揭示了哪些区域和局部微环境对衰老最脆弱，细胞类型组成如何随时间在不同脑区变化，以及相邻细胞如何相互影响彼此的衰老轨迹。空间数据集的规模——近90万个空间转录组细胞——对于纵向衰老研究来说是前所未有的。”
使用衰老小鼠模型，研究团队收集了132,551个单脑细胞的甲基化数据以及72,666个脑细胞的甲基化-染色质构象联合数据。共代表了36种主要细胞类型。该数据集于2025年12月以完整形式发布于AWS和GEO。在AWS上托管这个包含近90万个空间解析细胞的庞大数据集，确保了可访问性和即时性。通常，如此庞大的数据需要强大的计算能力才能访问，但云托管打破了这些基础设施障碍。
“AWS开放数据项目承担了存储成本，并将该数据集与其他主要神经科学资源（如艾伦脑图谱和西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱）并列放置，使其成为公共可访问大脑数据互联生态系统的一部分，”Zeng补充道。“从事衰老、神经退行性和空间基因组学的研究人员可以立即利用这一资源，极大地加快单个实验室无法实现的研究发现速度。”
表观遗传图谱能教给我们什么？
首先，甲基化数据显示，与年龄相关的甲基化变化在非神经元细胞中更为显著。研究团队发现，转座元件（有时被称为“跳跃基因”）在细胞衰老时会失去DNA甲基化，表明正常情况下被沉默的基因组元件在衰老大脑中变得活跃。跳跃基因是重复DNA序列，约占人类基因组的一半，其表达可导致功能障碍和衰老相关衰退。这一发现与表观遗传变化可能促进衰老相关细胞功能障碍的观点一致。
染色质构象数据揭示了衰老过程中的进一步变化。值得注意的是，研究人员能够识别出一种新的脑衰老生物标志物：拓扑关联域边界的强度增加以及相关CTCF结合位点的可及性提高。基因组中包含的大量信息通过TAD进行组织，TAD只是一起工作的较小DNA片段。CTCF是一种结合在TAD两端边界上的蛋白质，协助其组织。
然后是将空间转录组学的见解纳入其中。近90万个细胞被用来追踪不同脑区和细胞类型衰老之间的差异。
“同一细胞类型根据其所在位置而不同地衰老；例如，大脑后部的非神经元细胞比前部的非神经元细胞表现出更多炎症，”Zeng说。“这些数据确实强调了即使在相同细胞类型中衰老的变异性，强调了在解开衰老复杂性时细胞和脑区层面特异性的重要性。”
这个图谱将如何帮助科学家和患者？
研究团队已从数据集中获得了令人印象深刻的见解。例如，他们开发了深度学习方法，利用未来的多组学表观遗传数据预测基因表达，从而为未来开发虚拟脑衰老模型奠定了基础。更令人兴奋的见解即将到来。
该图谱现已在线提供，任何人都可使用。通过使这类资源对所有人开放，科学家们希望借助全球合作的力量加速他们的发现。
其他作者与资助
其他作者包括Salk研究所的Wei Tian, Anna Bartlett, Joseph Nery, Rosa Castanon, Julia Osteen, Nicholas Johnson, Wenliang Wang, Wubin Ding, Huaming Chen, Jordan Altshul, Mia Kenworthy, Cynthia Valadon, William Owens, Cindy Tatiana Báez-Becerra, Silvia Cho, Chumo Chen, Jackson Willier, Stella Cao, Jonathan Rink, Jasper Lee, Ariana Barcoma, Jessica Arzavala, 和 Nora Emerson；Salk研究所和加州大学圣地亚哥分校的Qiurui Zeng和Amit Klein；Salk研究所和哈佛大学的Hanqing Liu；加州大学伯克利分校的Zhanghao Wu；加州大学圣地亚哥分校的Maria Luisa Amaral, Yuru Song, 和 Nathan Zemke；以及怀特黑德研究所的Yuancheng Ryan Lu。
这项工作得到了美国国立卫生研究院（5R01AG066018-05, RRID: SCR_014839, CCSG P30 CA014195, S10-OD023689, S10 OD034268）和霍华德·休斯医学研究所的支持。
DOI: 10.1101/2025.04.21.648266
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