免疫衰老削弱了机体对感染、癌症和组织修复不良的保护性反应，同时增加了慢性炎症和自身免疫风险。
免疫衰老的领域。随着年龄增长，免疫系统的许多保护功能——如抗肿瘤监视、抗菌防御、屏障完整性和伤口愈合——逐渐下降。衰老影响先天性和适应性免疫细胞，使它们更容易产生炎症反应。因此，衰老的宿主不仅更容易受到感染和恶性肿瘤的侵袭，还更容易出现慢性炎症和自身免疫疾病风险增加。
近期发表在《临床 Investigation 杂志》上的一篇综述文章综合阐述了免疫衰老如何导致免疫失调、功能下降和自身免疫。
在过去一个世纪中，人类健康寿命和预期寿命显著增加。这一延长的寿命带来了各种生物医学和社会挑战。免疫系统极易受到衰老的影响，因为它持续暴露于内部和外部应激源中。最近的研究揭示了约50岁时出现的衰老拐点，脾脏和淋巴结等免疫器官显示出最早的分子特征。
与此同时，流行病学数据显示，19种最常见的自身免疫疾病中，大多数在50岁后发病，1型糖尿病是儿童和青少年时期发病的主要例外。衰老的T细胞对肿瘤和病原体的防御效果下降，但在自身免疫疾病中获得致病潜力，这一现象促使研究人员深入探究衰老对T细胞弹性、功能和效应编程的影响。在这篇综述中，作者总结了近期研究进展，展示了免疫衰老在免疫失调、功能下降和自身免疫中的作用。
免疫衰老的潜在机制
持续需要新的免疫细胞是免疫衰老的主要驱动因素。研究表明，整个成年期淋巴细胞池相对稳定，表明它们不断得到补充。每天大约产生7000万个初始B细胞、6500万个初始CD4+ T细胞、1700万个初始CD8+ T细胞、约6亿个跨越CD4+和CD8+区室的记忆T细胞以及6000万个记忆B细胞，突显了增殖负担。相反，髓系细胞的复制诱导衰老更为明显，因为它们的寿命比淋巴细胞短。
满足单核细胞和中性粒细胞的高需求需要造血干细胞(HSCs)广泛增殖。HSCs的克隆扩增随年龄增长而增加，这些细胞还发展出与年龄相关的髓系谱系偏向。增加增殖、自我更新、绕过衰老或促进炎症弹性的HSC突变驱动了克隆扩增，在临床上被认定为不确定潜能的克隆性造血。
免疫系统去中心化是免疫衰老的标志之一，其中B细胞和T细胞离开其主要组织后占据非经典解剖位点。例如，三级淋巴结构是脾脏、骨髓和淋巴结外形成的B细胞和T细胞的血管周围簇。这些结构是某些自身免疫疾病的标志，特别是在巨细胞动脉炎(GCA)的主动脉周围组织中，并且出现在部分类风湿性关节炎(RA)患者的滑膜中，通常是病情更严重的患者。
除了免疫细胞外，衰老还重塑了细胞外基质、基质生态位、组织结构和趋化因子环境。胸腺退化是促衰老免疫环境的一个例子。随着年龄增长，胸腺上皮细胞的丢失导致初始T细胞输出显著下降和T细胞库的收缩。这一过程突显了组织衰老如何塑造整个生命周期中可用免疫细胞的多样性和数量。
重要的是，该综述强调T细胞衰老并不均匀。初始CD8+ T细胞随年龄显著下降，而初始CD4+ T细胞更具弹性并保持多样性。记忆T细胞衰老也高度依赖于上下文，由抗原特异性、暴露历史和谱系内在程序塑造。这种异质性有助于解释为什么某些T细胞池保持功能稳健，而其他细胞则转向偏向先天样、炎症或衰老表型的状态。
RA和GCA：年龄相关自身免疫的模型
RA通常在生命后半期临床显现。早期对RA患者簇分化4(CD4+) T细胞的研究发现了一种加速的免疫衰老表型：与年龄不符的端粒侵蚀、克隆多样性收缩以及CD28表达过早丧失。在衰老的T细胞中，致病效应功能不仅源于损伤累积，还因为衰老重塑了细胞内细胞器的通信和协调。
具体而言，细胞器应激和细胞器串扰中断将T细胞重新编程为组织破坏状态。这些T细胞被驱动进入适应不良的激活循环，从而持续慢性炎症。此外，RA中的CD4+ T细胞表现出线粒体DNA(mtDNA)修复缺陷导致的线粒体健康受损；尽管必要的修复机制在细胞核中产生，但这些细胞无法将其导入线粒体。
mtDNA片段逃逸到细胞质和细胞外空间，作为损伤相关分子模式(DAMPs)触发炎症并放大免疫激活。鉴于RA中CD4+ T细胞的mtDNA修复缺陷，线粒体腺苷三磷酸(ATP)合成急剧下降，破坏三羧酸循环活性。此外，RA中的CD4+ T细胞表现出晚期循环代谢物水平较低而早期循环中间体水平较高的特点。
过量的乙酰辅酶A驱动翻译后修饰，细胞骨架蛋白的过度乙酰化导致细胞器定位错误和细胞形态改变。这些缺陷使RA中的CD4+ T细胞具有高度组织侵入性和移动性。RA中CD4+ T细胞的线粒体-溶酶体串扰被破坏，AMP激活的蛋白激酶(AMPK)无法定位于溶酶体，导致雷帕霉素复合物1的机制靶点(mTORC1)约束不足。
因此，mTORC1与ATP状态解偶联，使T细胞能够在能量应激的情况下增殖和生长。在能量不足的细胞中mTORC1的过度激活有助于它们逃避免疫反应限制机制。总体而言，受损的线粒体弹性导致适应不良的重塑，最终导致T细胞释放DAMPs。这些与RA中加速免疫衰老相关的缺陷，将T细胞重新编程为致病状态。
该综述还将GCA作为年龄相关自身免疫的对比模型。与反映T细胞加速免疫衰老的RA不同，GCA可能涉及停滞或延迟的免疫衰老，其中干细胞样CD4+ T细胞保留了年轻的增殖能力，而衰老的动脉组织积累了新抗原。免疫和组织衰老之间的这种不匹配可能有助于解释为什么GCA几乎完全在50岁后发生，诊断中位年龄接近75岁。
在GCA中，已在主动脉组织中鉴定出干细胞样CD4+ T细胞，它们可以驻留在血管周围附近的三级淋巴结构中。这些细胞保留了在高龄中不常见的自我更新和反应能力，使它们能够生成分化效应T细胞，侵入衰老的、富含新抗原的血管组织。这一悖论表明，老年人的自身免疫疾病可能不仅源于免疫功能下降，还源于免疫细胞与外周组织之间的衰老不同步。
结论
衰老通过代谢应激、干细胞耗竭、细胞器功能障碍和淋巴细胞干性降低，导致免疫完整性的逐渐侵蚀。随着耐受机制减弱，B细胞和T细胞采用更多先天样特征，增加自身免疫的易感性。同时，衰老的淋巴结、血管和骨髓破坏了免疫协调。总体而言，这为炎症性衰老和自身免疫创造了条件。
作者建议，未来的治疗策略应旨在恢复代谢弹性、改善细胞器通信、保持淋巴细胞干性、增强线粒体修复、抑制持续的mTOR信号传导，并纠正适应不良的内质网应激。理解延迟免疫衰老的机制也可能指导恢复免疫功能、增强疫苗反应性和预防年龄相关自身免疫的方法。
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