随着身体衰老，消化系统内生活的细菌发生变化，会导致肠道与大脑之间的感觉连接减弱，从而引发记忆衰退。研究人员通过恢复小鼠体内这一生理通路的正常通讯，成功逆转了与年龄相关的认知衰退，恢复了记忆功能。实验结果发表在《自然》杂志上。
认知衰退是衰老过程中最常见且最具挑战性的问题之一。随着人类预期寿命的增加，记忆障碍已成为全球健康的一个紧迫问题。传统研究历来聚焦于大脑内部直接发生的问题，但最近注意力已转向源自中枢神经系统之外的信号。
消化道中栖息着由细菌和其他微生物组成的极其多样的生态系统。这个微生物群落会产生多种生物化学物质，这些物质自然进入血液或与周围组织相互作用。大脑通过一种称为内感的能力持续监测身体的内部物理状态。
这种内部感觉信息沿着迷走神经从消化道向上传递到中枢神经系统。迷走神经就像一条主要的通讯高速公路，连接腹部器官与大脑底部。例如，当我们进食时，迷走神经会告诉大脑肠道中到达的营养物质。
宾夕法尼亚大学微生物组研究员蒂莫西·O·考克斯与斯坦福大学和弧研究所的同事共同领导了这项研究。研究人员想确切了解肠道细菌在一生中的变化如何影响记忆衰退。他们怀疑，改变的微生物环境可能会破坏老年动物体内沿迷走神经向上传递的感觉信号。
为了将动物的年龄与其微生物组的年龄分开，研究人员将老年小鼠的肠道细菌转移到年轻小鼠体内。他们通过将年轻和年老动物饲养在一起实现了这一点。由于小鼠会自然摄入环境中的粪便，共同生活会导致肠道微生物的快速交换。
与老年小鼠共同生活一个月后，年轻小鼠的短期记忆出现了明显下降。研究人员使用标准物体识别任务测试了记忆。在这个测试中，让小鼠探索一组物体，之后将其中一个熟悉的物体替换为一个新物体。小鼠天生更喜欢探索新事物。
暴露于老年肠道细菌的年轻小鼠表现得像年龄更大的动物。它们忘记了已经探索过的物体，并且花更少的时间探索新引入的物体。研究团队通过几个正交实验证实了这些结果。
除了物体识别测试，研究人员还使用了称为巴恩斯迷宫的空间学习测试。在这个装置中，小鼠必须利用房间内的视觉线索，在一个明亮的平台上找到隐藏的逃生洞。暴露于老年微生物组的年轻小鼠在连续多天的测试中难以记住逃生洞的位置。
研究人员还收集了老年小鼠的粪便，并将其移植到在完全无菌环境中长大的年轻小鼠体内。这些小鼠自身没有任何预先存在的细菌来干扰肠道中的化学信号。这些年轻受体立即出现了记忆损伤，与共同饲养实验的结果一致。
相反，用广谱抗生素治疗老年动物以消除其老年细菌，则逆转了它们的记忆丧失。这表明衰老细菌产生的某些物质正在主动损害动物的认知能力。接下来，研究人员着手确定导致这些变化的具体微生物。
通过在小鼠整个生命周期中对粪便中的遗传物质进行测序，研究团队分离出一种特定物种——戈尔德斯坦副杆菌。这种细菌随着年龄增长变得非常丰富。当研究人员将这种特定细菌引入年轻动物体内时，小鼠立即表现出记忆缺陷。
随后，团队分析了这种细菌在实验室中产生的化学副产物。他们发现它产生了高水平的特定脂肪分子，即中链脂肪酸。直接将这些脂肪酸喂给年轻小鼠，导致了与老年动物完全相同的记忆问题。
研究人员绘制了这些脂肪分子如何改变与大脑的感觉连接。由于脂肪酸被吸收到肠道周围的组织中，它们会接触到局部免疫系统。脂肪酸触发了肠道组织中白细胞表面的一种特定受体。
参与这一过程的白细胞主要是巨噬细胞，它们通常充当免疫系统的清道夫。当这些外周巨噬细胞检测到脂肪酸时，它们会释放炎症分子。这种局部炎症基本上使迷走神经的感觉末梢麻木。
研究人员通过测量神经细胞中的钙信号证明了这一理论，结果显示迷走神经的放电强度显著降低。随着迷走神经功能减弱，大脑接收到的内部感觉信号变弱。这种感觉输入的缺乏直接影响了海马体——一个负责学习和记忆形成的大脑区域。
没有来自迷走神经的规律刺激，海马体中的细胞在小鼠遇到新物体时无法正常激活。为了确认迷走神经的作用，研究人员使用专门的基因工程技术暂时关闭了该神经。当他们使健康年轻小鼠体内连接肠道与大脑的感觉神经元失活时，这些动物出现了与老年小鼠相同的记忆问题。
团队测试了几种修复这一受损通讯通路的独立方法。研究人员使用一种特殊饮食，暂时消耗小鼠体内的巨噬细胞。没有免疫细胞启动炎症过程，年轻小鼠即使在摄入了脂肪酸后也保持了正常的记忆功能。
他们还培育了缺乏免疫细胞上脂肪酸受体的小鼠。这些基因改造小鼠完全免受记忆丧失的影响。另外，研究人员发现，用靶向抗体中和炎症性免疫分子可以恢复正常的脑功能。
随后，研究人员尝试使用一种专门的病毒来直接靶向并攻击有问题的细菌。施用这种杀灭细菌的病毒降低了脂肪酸的产生，并挽救了老年小鼠的记忆。最后，研究人员通过人工刺激迷走神经，完全绕过了肠道炎症。
他们给小鼠注射了低剂量的辣椒素——一种存在于辣椒中的化合物，可直接激活外周感觉神经。他们还使用合成肠道激素来刺激神经末梢。以这种方式激活迷走神经，恢复了海马体的正常放电模式，使老年小鼠能够形成新的记忆。
尽管这项研究提供了肠道信号如何影响记忆的详细图谱，但实验完全是在小鼠模型上进行的。研究人员指出，尚不清楚完全相同种类的细菌和脂肪酸是否驱动了老年人的认知衰退。人类的免疫系统和微生物组通常与实验室啮齿动物不同。
连接脑干输入到海马体细胞活动的精确生物学通路也需要更详细的绘制。在信号从肠道到达记忆中枢之前，大脑中存在着多个中继步骤。研究人员仍需确切理解感觉信号的持续下降如何导致整体编码新记忆能力的丧失。
展望未来，研究人员希望探索特定药物是否能在人类体内模拟这些内部感觉信号。他们将这些假设性药物称为内感模拟剂，它们将人工替代来自胃部的丢失信号。刺激迷走神经或减少局部肠道炎症的治疗方法可能为保护大脑健康提供新途径。
该研究题为《肠道内感功能障碍驱动与年龄相关的认知衰退》，作者包括：蒂莫西·O·考克斯、阿什瓦里亚·S·德瓦森、艾伦·德·阿劳霍、悉尼·梅森、马德哈夫·苏布拉马尼亚姆、安德烈亚·F·M·萨尔瓦多、海伦·C·德康、金俊元、朱宜萱、列夫·利季切夫斯基、郑顺熙、宋元锡、阿德里安·科尔特斯-马丁、内森·T·亨德森、黄奎彬、阮涛、威萨特·赛李、伊博罗·C·乌马纳、玛丽亚·萨克塔、瑞安·J·拉赫曼、斯蒂芬·维瑟、J·安德鲁·D·纳尔逊、伊洛娜·戈林克、阿拉娜·M·麦克斯文、埃里克·F·霍曼、沙恩·帕特尔、安娜·L·巴布、克拉拉·索克勒、尼克拉斯·布兰克、凯夫舍尔·霍克沙、拉维尼娅·博恰、安德烈亚·C·黄、克拉斯·班森、金智熙、娜塔莉·比德曼、迪娜·阿巴西安、克拉丽莎·肖夫勒、克里斯托弗·佩图奇、菲奥娜·E·麦卡利斯特、安珀·L·阿尔哈德夫、马克·V·富奇洛、科林·希尔、张哲顺、J·尼古拉斯·贝特利、纪尧姆·德·拉蒂格、弗吉尼亚·Y-M·李、玛雅·利维和克里斯托夫·A·泰斯。
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