阿尔茨海默病的一个标志是毒性β-淀粉样蛋白的聚集，形成斑块，但某些人似乎具有天然的保护机制。一项新研究揭示，一种名为ADGRG1的受体使免疫细胞（称为小胶质细胞）能够有效清除这些有害斑块。
缺乏该受体的小鼠迅速出现斑块堆积和记忆问题，而ADGRG1水平较高的人症状较轻。这一发现为开发靶向小胶质细胞的新疗法打开了大门，可能减缓或预防阿尔茨海默病的进展。
关键事实：
- 保护性受体： ADGRG1帮助小胶质细胞消化与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白斑块。
- 与疾病严重程度相关： ADGRG1水平较高的人症状更轻，斑块更少。
- 药物开发潜力： ADGRG1是一种G蛋白偶联受体，是颇具潜力的药物靶点。
来源： 加州大学旧金山分校（UCSF）
在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白会形成团块，称为斑块，从而损害大脑组织。
但是一些人免疫细胞——小胶质细胞——能够在这些蛋白造成损害之前将其分解。这导致斑块更少、体积更小，症状也明显减轻。
加州大学旧金山分校的研究人员鉴定出一种分子受体，它使小胶质细胞能够吞噬并消化β-淀粉样蛋白斑块。
在没有ADGRG1受体的情况下，小胶质细胞几乎无法清除这些毒性蛋白。研究人员利用阿尔茨海默病的小鼠模型观察到，ADGRG1的缺失导致β-淀粉样蛋白斑块快速堆积，神经元退化以及学习和记忆障碍。
“我们认为这种受体帮助小胶质细胞在多年中维持大脑的健康状态，”加州大学旧金山分校儿科系的医师科学家肖华·皮奥（Xianhua Piao）博士表示。
事实上，当研究人员重新分析之前一项关于人脑基因表达的研究时，他们发现死于轻度阿尔茨海默病的人其小胶质细胞中ADGRG1含量丰富，认知障碍较轻——这表明小胶质细胞活跃地控制了疾病发展。而在死于重度阿尔茨海默病的人身上，其小胶质细胞中的ADGRG1含量极低，斑块大量增生。
ADGRG1是数百种G蛋白偶联受体之一，这类受体通常是药物开发的靶点。这为将这一发现迅速转化为新疗法提供了良好的前景。
“有些人幸运地拥有尽责的小胶质细胞，”皮奥说。“但这一发现为我们提供了开发药物的机会，使每个人的小胶质细胞都能有效对抗β-淀粉样蛋白。”
资助： 本研究部分资金来自美国国立卫生研究院（P01AG019724、P50AG023501、R01NS094164、R01NS108446、K99AG081694）、额颞叶痴呆研究联盟、Tau联盟、阿尔茨海默协会（23AARG-NTF-1030341）、治愈阿尔茨海默基金以及BrightFocus基金会博士后奖学金（A2021020F）。
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