首款针对遗传高风险阿尔茨海默病患者的口服药在III期临床试验中展现前景
科里·佩尔克
2025年10月26日 06:10
一项针对遗传性阿尔茨海默病高风险人群的新药在临床试验中显示出益处。
虽然研究人员仍不清楚阿尔茨海默病这种痴呆症的确切病因，但过去的研究表明遗传因素在个人患病风险中扮演着重要角色。
特别与阿尔茨海默病风险相关的基因变异是APOE4。研究人员估计，大约15-25%的普通人群携带APOE4基因变异。
有些人携带两个被称为APOE4/4的基因拷贝，这会进一步增加他们患阿尔茨海默病的风险。先前的研究报告称，拥有两个APOE4基因变异拷贝的人，到85岁时患阿尔茨海默病的风险可能增加高达60%。
生物制药公司Alzheon的董事会认证神经学家兼首席医疗官苏珊·阿布沙克拉(Susan Abushakra, MD)博士向《今日医学新闻》表示："APOE4/4患者约占所有阿尔茨海默病病例的15%，他们面临最高的遗传风险，疾病进展更快，且治疗选择最少。APOE4/4阿尔茨海默病患者在使用当前抗淀粉样蛋白免疫疗法时，面临脑水肿/肿胀和脑出血(称为ARIA-E和ARIA-H)的最高风险。"
阿布沙克拉是最近发表在《药物》(Drugs)杂志上的一项新研究的通讯作者，该研究报告了针对APOE4/4基因型患者的早期阿尔茨海默病(包括轻度认知障碍(MCI)和轻度阿尔茨海默病痴呆)的实验性药物缬曲麦普罗塞(valiltramiprosate，ALZ-801)的III期临床试验结果。
缬曲麦普罗塞如何发挥作用？
据阿布沙克拉介绍，缬曲麦普罗塞是首款为遗传高风险APOE4/4患者开发的实验性口服疗法。
"阿尔茨海默病大脑中的最初异常之一是称为淀粉样蛋白(amyloid)的小蛋白聚集(凝聚)形成有害(神经毒性)的寡聚体(oligomers)，这些寡聚体进一步聚集成更大的不溶性淀粉样蛋白斑块(amyloid plaques)。"她解释道。
"ALZ-801旨在在这一过程的早期起作用，阻止这些神经毒性可溶性淀粉样蛋白寡聚体的形成，从而保护神经元免受其毒性影响。"她说。
"与在疾病后期去除斑块的抗体输注不同，ALZ-801在斑块形成之前就发挥作用，旨在减缓或阻止疾病进展，并避免其他治疗方法中出现的ARIA副作用。APOLLOE4研究是首个完全在拥有两个APOE4基因的人群(阿尔茨海默病遗传风险最高的人群)中进行的III期试验。"
— 苏珊·阿布沙克拉，医学博士
药片有助于减缓脑萎缩
在这项研究中，研究人员招募了325名50-80岁、携带APOE4/4基因且处于阿尔茨海默病早期症状阶段(包括MCI和轻度阿尔茨海默病痴呆)的参与者。参与者被随机分为两组，一组接受缬曲麦普罗塞治疗，另一组接受安慰剂。
研究结束时，研究人员发现，接受实验药物治疗的APOE4/4 MCI参与者在多个脑区表现出脑萎缩速度减缓，以及水分扩散减少，这表明神经退行性变过程有所减慢。
阿布沙克拉表示："在MCI阶段(阿尔茨海默病的最早症状期)进行的预设分析中，我们观察到具有临床意义的认知和功能改善信号，以及对脑萎缩的保护作用。接受ALZ-801治疗78周的患者在MRI上显示出比安慰剂组更大的脑容量。"
"我们使用了另一种称为弥散MRI(diffusion MRI)的成像技术，该技术测量脑组织中的水分运动和含量。"她继续说道，"使用这种成像技术，ALZ-801治疗患者的脑内水分少于安慰剂组。ALZ-801组相对较大的脑容量并非来自更多的水分含量，而是来自神经元和脑组织的保存。这表明在MCI患者中，ALZ-801可以减缓神经退行性变，从而带来临床益处。"
早期诊断和干预效果最为显著
在官方新闻稿中，研究人员表示未能达到本研究的主要临床结局。当被问及此事时，阿布沙克拉解释道："今年早些时候的初步结果指出，该研究在整体早期阿尔茨海默病人群中未达到主要终点。然而，这篇经过同行评审的新论文提供了按疾病阶段进行的预设分析的深入观察。"
"阿尔茨海默病是一种复杂的多阶段疾病，结果取决于治疗开始的时间。"她解释道，"在这项研究中，已经处于轻度痴呆阶段的患者未显示出有意义的临床益处，但在MCI阶段早期接受治疗的患者获得了最大益处。MCI患者显示出记忆丧失的显著减缓、功能的稳定，以及对脑萎缩/脑萎缩的显著保护。"
"结果凸显了一个明确的信息：时机和患者选择是关键——早期诊断和干预效果最为显著。我们计划在未来的试验设计中借鉴这些经验，并继续进行临床开发和监管讨论，以便尽快将ALZ-801带给患者。"
— 苏珊·阿布沙克拉，医学博士
该药可能为选择有限的患者提供更安全的选择
《今日医学新闻》(MNT)有机会与新泽西州泽西海岸大学医学中心Hackensack Meridian神经科学研究所记忆与健康老龄化中心主任、新泽西州Hackensack Meridian健康医学院精神病学神经学副教授贾斯迪普·S·洪达尔(Jasdeep S. Hundal, PsyD, ABPP-CN)博士讨论了这项研究，他表示对研究结果的第一反应是谨慎乐观。
"虽然该治疗并未显示出对所有早期阿尔茨海默病患者的明确益处，但它对症状非常早期且符合MCI标准的患者显示出了有希望的结果。这些患者经历了更慢的记忆衰退和更少的脑萎缩。"
— 贾斯迪普·S·洪达尔，心理学博士，ABPP-CN
"最重要的是，与其他在高风险群体中带有严重副作用的阿尔茨海默病治疗相比，该药物似乎更安全。"他继续说道，"如果未来研究证实这些发现，这可能成为目前选择非常有限的患者的一种更安全、更易于使用的替代方案。"
对安全、可及的记忆丧失治疗药物的需求
《今日医学新闻》还就这项研究采访了加利福尼亚州圣莫尼卡普罗维登斯圣约翰医疗中心的神经科医生克利福德·塞吉尔(Clifford Segil, DO)博士。
塞吉尔评论道："我同意研究人员的观点，我们仍然需要找到对记忆丧失安全、有效、可及且能提供临床意义结果的药物。"
"目前用于减肥的药物提供了可见和明确的效果，而现在用于记忆丧失的主要口服药物，如安理申(Aricept)/艾斯能(Namenda)，以及现在的淀粉样蛋白药物，不能在患者的记忆和认知方面显示出可见的有意义的改善。我们需要找到比当前抗淀粉样蛋白疗法和影响脑乙酰胆碱和NMDA水平的主要口服药物效果更好的药物。"他告诉《今日医学新闻》。
"不幸的是，这种口服抗淀粉样蛋白药物并未转化为任何有意义的认知益处，即使它的使用导致某些脑区体积或海马体萎缩减少，因为这种口服抗淀粉样蛋白药物在MCI组中仅显示出名义上显著的积极临床效果，但并未带来临床改善。"
— 克利福德·塞吉尔，骨科医学博士
塞吉尔补充道："我认为应该将研究中使用的现代成像技术应用于目前正在接受安理申或艾斯能治疗的阿尔茨海默病痴呆患者，看看这些FDA批准用于痴呆症的药物是否也能提供与这些口服淀粉样蛋白药物相同的解剖学益处。"
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