加州大学欧文分校的研究人员发现了一种意外的分子合作关系，这改变了科学家们对阿尔茨海默病中脑部炎症产生机制的理解。
在今天发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中，由加州大学欧文分校健康事务副校长Steve Goldstein博士和助理研究员Ruiming Zhao领导的科学家团队发现，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor proteins，APP）——最为人所知的是阿尔茨海默病中形成斑块的淀粉样β肽的来源——与人类脑部免疫细胞（称为小胶质细胞）中的电压门控质子通道形成了结构和功能复合体。
这一发现表明，已被研究数十年的Hv1受体通道的组成与先前理解的不同。Hv1通道和淀粉样前体蛋白的组装改变了通道的运作方式并改变了其药理特性。虽然Hv1通道在全身许多组织中都很重要，但这项研究重点关注其在大脑中的功能，它们在阿尔茨海默病中影响神经炎症和神经退行性变。
研究表明，当淀粉样前体蛋白或其C99跨膜片段与Hv1通道结合时，它们会增强质子电流并促进从人诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞释放炎症介质。相反，当淀粉样前体蛋白的表达减少时，通道活性和炎症分子的产生会急剧下降。
APP基因敲降降低人iMG中的Hv1电流。图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2509903122
研究团队还发现，与早发性阿尔茨海默病相关的两种淀粉样前体蛋白突变进一步增加了通道活性，超出了正常水平，这可能解释了在这些患者中观察到的炎症加剧现象。
"Hv1长期以来已知在免疫细胞中控制炎症，但发现APP——阿尔茨海默病病理学的核心蛋白——直接修改其行为是完全出乎意料的，"该研究的高级作者Goldstein说。"这一发现令人兴奋，因为它开始解释为什么Hv1通道在健康的不同组织中运作方式不同，我们需要这些信息来有效靶向它们以治疗疾病。"
作者还包括Punyanuch Sophanpanichkul、Jean Paul Chadarevian、Yiwen Ding、Mathew Blurton-Jones、Hui Dai、Maha Nayak和Hayk Davtyan。这项工作是加州大学欧文分校神经生物学与行为学系的Zhao-Goldstein实验室和Blurton-Jones实验室、记忆障碍和神经疾病研究所以及Sue & Bill Gross干细胞研究中心之间的合作成果。
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