人类胎盘仅存续10个月，会相对较快地衰老。胎盘细胞可在体外培养和分化，分化后会表现出包括细胞衰老和基因组不稳定性在内的典型衰老迹象。鉴于其较短的生命周期，这些细胞可能有助于快速测试潜在的抗衰老化合物。发表在《Aging Cell》期刊上的一项研究发现，源自人类胎盘的细胞或可用于评估潜在抗衰老治疗的效果。
一个看似奇怪的选择
在人体所有器官中，胎盘可能是与衰老最不相关的；它最多只存在10个月，之后会作为分娩过程的一部分被排出体外。研究人员坦承，这种寿命差异可能使胎盘相关的衰老过程与其他组织不同，从而损害了其可转化性和普适性。
然而，正是这种有限的寿命使胎盘组织成为潜在的理想研究对象。其生命周期不到小鼠的一半，且由人类细胞而非啮齿类细胞构成。与其他器官一样，衰老和其他核心衰老过程也会在胎盘中发生，毫不奇怪的是，胎盘衰老加速与早产和其他问题相关[1]。还有证据表明胎盘可能影响身体其他部分的衰老[2]，并且在衰老过程中，胎盘特异性基因被发现在无关细胞中被激活[3]。
这些研究人员聚焦于三种核心胎盘细胞类型：细胞滋养层细胞（CTBs），它们分化为多核合体滋养层细胞（STBs）和绒毛外滋养层细胞（EVTs）。将CTBs分化为STBs可在体外一周内完成，自2018年以来已有实现[4]。这些研究人员专注于这一过程，以确定其与自然胎盘衰老的相似性，以及如何利用它更广泛地研究衰老。
分化的胎盘细胞快速衰老
研究人员首先对STBs与CTBs进行了彻底检查。分化的CTBs表现出显著更多的衰老迹象，以及与DNA维护相关的基因表达全面下降，同时还出现了端粒缩短和代谢差异的增加。EVTs也被发现具有类似差异。研究人员还发现，从CTB到STB转变得出的结果与来自相同供体的干细胞的表观遗传时钟结果高度吻合，从而得出结论：“因此，其他组织环境中观察到的细胞衰老特征，可以通过CTB-STB系统有效建模。”
在下一个实验中，作者使用了人类滋养层干细胞（hTSCs），这些细胞本身来自人类扩展潜能干细胞（hEPSCs），以最终将它们分化为STBs。正如预期，这些细胞也被推向衰老，表现出对凋亡死亡的抵抗，同时对坏死性凋亡死亡更易感。细胞衰老的其他分子标志物，包括p16，也更为普遍。
高度相关的衰老特征
毫不奇怪，衰老的增加伴随着炎症性衰老相关分泌表型（SASP）的增加。与端粒维护失败、营养感应失调和线粒体功能障碍一起，STBs比hTSCs更可能表现出SASP上调。然而，有趣的是，mRNA表达与实际蛋白质之间的结果并不如预期匹配，这表明蛋白质功能可能存在年龄相关的变化。
研究人员随后测试了细胞抵抗DNA损伤的能力。未分化的hTSCs含有大量活跃的DNA修复通路以及保护性核纤层蛋白，对损伤DNA的化学物质依托泊苷具有强抵抗力。然而，STBs的核纤层蛋白保护较少，修复能力也较低；它们更易感，表现出双链断裂的迹象以及DNA损伤标志物γH2AX。
这种保护的丧失也延伸到了表观基因组。与hTSCs相比，STBs在组蛋白和组蛋白调节因子方面有显著改变，这些是表观遗传改变的核心。H3K9me3和H3K27me3下调，H3K4me3增加，总组蛋白和甲基化均下降；所有这些结果都与其他衰老组织一致。
人类基因组中通常存在的转座元件在衰老过程中会松动并表达，导致系统性炎症[5]。它们在STBs中的表达远高于hTSCs。敲低部分这些逆转录转座子（HERVK）部分抑制了STBs中的衰老和炎症特征。
旨在实际应用
研究人员随后进入实验中可能最关键的环节：针对STBs测试抗衰老分子。他们从筛选最著名的干预措施开始，包括雷帕霉素、非瑟酮、烟酰胺单核苷酸（NMN）、槲皮素、白藜芦醇和navitoclax。所有这些化合物都被发现对STBs的衰老有不同程度的影响。
虽然这些结果完全初步，但这项研究旨在并确实作为一个概念验证。这些细胞可以快速生产和测试，以确定潜在抗衰老化合物的效果。尽管它们可能不适用于每种潜在治疗，但这些细胞可用于加速有前景干预措施的验证，从而促进其开发。
文献
[1] Kajdy, A., Sys, D., Modzelewski, J., Bogusławska, J., Cymbaluk-Płoska, A., Kwiatkowska, E., … & Kwiatkowski, S. (2023). 胎盘老化在晚期SGA、胎儿生长受限和死产中的证据——系统性综述. Biomedicines, 11(7), 1785.
[2] Pham, H., Thompson-Felix, T., Czamara, D., Rasmussen, J. M., Lombroso, A., Entringer, S., … & O’Donnell, K. J. (2024). 妊娠、其进展及终止对人类（母体）生物衰老的影响. Cell metabolism, 36(5), 877-878.
[3] Bi, S., Jiang, X., Ji, Q., Wang, Z., Ren, J., Wang, S., … & Qu, J. (2024). 与sirtuin相关的人类衰老程序汇聚于胎盘特异性基因PAPPA的激活. Developmental Cell, 59(8), 991-1009.
[4] Okae, H., Toh, H., Sato, T., Hiura, H., Takahashi, S., Shirane, K., … & Arima, T. (2018). 人类滋养层干细胞的衍生. Cell stem cell, 22(1), 50-63.
[5] Liu, X., Liu, Z., Wu, Z., Ren, J., Fan, Y., Sun, L., … & Liu, G. H. (2023). 衰老过程中内源性逆转录病毒的复活强化了衰老. Cell, 186(2), 287-304.
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