超重似乎是血管性痴呆的直接原因，其中损伤主要由高血压驱动。一项新遗传学分析表明，维持健康体重并控制高血压可预防大量痴呆病例。这些发现近期发表在《临床内分泌与代谢杂志》中。
肥胖与认知功能下降的关系数十年来一直困扰研究者。既往观察性研究在体重如何影响脑健康方面常得出矛盾结论：部分研究指出中年肥胖会增加痴呆风险，而其他研究则暗示晚年高体重可能对疾病具有保护作用。这种矛盾往往源于传统观察性研究的局限性。
在痴呆早期阶段，患者常因食欲减退或代谢变化而体重下降。这种体重减轻可能造成"偏瘦者风险更高"的假象，实则疾病本身导致了体重变化。
为厘清这些矛盾信号，由利夫·蒂比耶格·诺德斯特加德（Liv Tybjærg Nordestgaard）领导、资深作者露丝·弗里克-施密特（Ruth Frikke-Schmidt）主导的研究团队试图确定高身体质量指数（BMI）是否引发血管性痴呆。弗里克-施密特是哥本哈根大学医院（Copenhagen University Hospital）及哥本哈根大学的教授兼首席医师。该团队旨在超越简单关联，建立因果关系，并识别连接超重与脑损伤的生物学机制。
研究者采用名为"孟德尔随机化"的高级分析方法。该技术可模拟随机对照试验，依赖于受孕过程中遗传变异的随机分配。人类继承的遗传标记使其BMI倾向略高或略低，这些标记在出生时即固定，通常不受生活方式、社会经济地位或环境因素影响。由于遗传变异随机分配，该方法能将体重的生物学效应与饮食或运动等混杂变量分离。
研究依托庞大的健康与遗传数据库。研究者分析了哥本哈根普通人群研究和哥本哈根城市心脏研究的记录，涵盖丹麦超12万个体。为验证发现，团队还检验了英国生物银行数据，该资源提供近38万参与者的遗传与健康信息。
对丹麦队列的观察性分析最初呈现早期研究中的混乱模式：严格依据实测体重与健康结果时，数据显现出U型关系——体重过轻和肥胖者相比正常体重者，血管性痴呆风险均更高。这一发现很可能反映"反向因果"问题，即潜在疾病导致体重下降。
然而，遗传分析揭示了截然不同且清晰的图景。当研究者考察携带易致高BMI遗传变异的个体时，关系转为线性：遗传预测BMI每升高一级，血管相关痴呆风险持续上升。遗传数据中未见高体重的保护效应。
风险幅度相当显著。在整合哥本哈根和英国队列的荟萃分析中，研究者计算出比值比：遗传预测BMI每增加一个标准差，罹患血管相关痴呆的几率上升约63%。利用大型国际联盟汇总数据的进一步分析支持这一趋势，显示风险增幅在54%至接近翻倍之间，具体取决于所用统计方法。
确立因果关系后，团队探究了相关生物学通路。他们检验BMI对痴呆的影响是否通过其他代谢风险因素介导，重点考察高血压、高胆固醇、高血糖和炎症——这些均为肥胖常见后果，也是损伤脑血管的合理元凶。
分析确定高血压是主要中介因素。研究估计，收缩压解释了BMI对血管性痴呆遗传效应的约18%，舒张压占比更大，介导约25%的风险。这表明超重推高血压，进而损伤大脑血管系统。
血管性痴呆的特征是脑部血流减少，导致脑细胞缺氧和营养不足。损伤通常通过系列小中风或微梗死发生，随时间推移引发脑组织死亡和认知衰退。高血压是中风的明确风险因素，本研究将这些环节串联，证明BMI诱导的高血压是导致该型痴呆的关键机制。
研究者还检验了其他潜在中介因素，但证据较弱。尽管高BMI在遗传上关联于高胆固醇、甘油三酯和血糖，但这些因素在本分析中并非血管性痴呆风险的主要驱动者。通过C反应蛋白水平测量的炎症也未显示明确的因果作用。焦点始终集中在血压上。
本研究包含阳性对照以确保遗传方法的有效性。研究者检验了遗传预测BMI与缺血性心脏病的关联，分析确认存在强因果联系，这与既定医学知识一致。这一成功验证增强了对痴呆新发现的信心。
"本研究中，我们发现高身体质量指数（BMI）和高血压是痴呆的直接原因，"弗里克-施密特表示，"治疗和预防高BMI及高血压代表一个未被充分利用的痴呆预防机会。"
公共健康意义重大。全球现有5000万人受痴呆影响，随着人口老龄化，这一数字预计将持续上升。目前针对已确立痴呆的有效治疗手段稀少，这使得预防策略至关重要。
"本研究表明，高体重和高血压不仅是警示信号，更是痴呆的直接原因，"弗里克-施密特指出，"这使它们成为极具操作性的预防靶点。"
研究提示，针对肥胖的干预可能具有神经保护效应。降低体重的药物或生活方式改变或可减少认知衰退风险。"近期已测试减肥药物用于阻止阿尔茨海默病早期认知衰退，但未见益处，"弗里克-施密特说。她补充道时机问题仍是开放课题："有待检验的开放问题是，若在认知症状出现前启动减肥药物，是否对痴呆具保护作用。我们当前数据表明，早期减肥干预可预防痴呆，尤其是血管相关痴呆。"
研究存在需考量的局限性。研究主要聚焦欧洲血统个体，这意味着结果可能不完全适用于不同遗传背景人群，未来需在更多元群体中验证这些关联。
另一局限在于身体质量指数本身的测量。BMI是基于身高体重的通用计算，无法区分脂肪量和瘦肌肉量。但研究者指出，脂肪量增加通常是推高血压的原因，因此过量体脂很可能是提升痴呆风险的具体元凶。
研究还面临痴呆亚型定义的挑战。诊断在诊所和国家间存在差异，血管性痴呆和阿尔茨海默病常共存，形成难以分离的混合病理。尽管如此，本分析中血管相关痴呆的遗传信号与阿尔茨海默病明显不同。
部分联盟数据集中的血压数据已针对BMI进行调整，这一技术细节意味着中介分析无法使用全部可用数据。然而，团队执行了多重敏感性分析以检验结论稳健性，附加测试均产生一致结果，强化了因果关系的论证。
本研究凸显心血管健康对脑功能的重要性。心脑关联呈现机械性与直接性——通过管理体重和血压减轻血管的物理压力，或可将认知功能保持至老年。
该研究《高身体质量指数作为血管相关痴呆的因果风险因素：一项孟德尔随机化研究》由利夫·蒂比耶格·诺德斯特加德（Liv Tybjærg Nordestgaard）、骆姣（Jiao Luo）、弗丽达·埃马努埃尔松（Frida Emanuelsson）、热纳维耶芙·莱登（Genevieve Leyden）、埃莉诺·桑德森（Eleanor Sanderson）、乔治·戴维·史密斯（George Davey Smith）、梅特·克里斯托弗森（Mette Christoffersen）、肖亚布·阿夫扎尔（Shoaib Afzal）、玛丽安·本（Marianne Benn）、博尔格·G·诺德斯特加德（Børge G Nordestgaard）、安妮·蒂比耶格-汉森（Anne Tybjærg-Hansen）和露丝·弗里克-施密特（Ruth Frikke-Schmidt）共同完成。
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