基因疗法有望治疗一种针对年轻运动员的致命心脏疾病
由加州大学圣地亚哥分校提供
加州大学圣地亚哥分校领导的一个研究团队发现，在心律失常性心肌病（ACM）的小鼠模型中恢复一种名为连接蛋白-43的关键心脏蛋白，可以显著改善心脏功能并延长生存期。研究表明，单一基因疗法可能有朝一日帮助各种ACM患者，无论他们携带何种特定突变。该研究于2026年1月26日发表在《循环：心力衰竭》杂志上。
桥粒蛋白敲除小鼠心肌切片（左）；连接蛋白-43治疗小鼠心肌切片（右）。资料来源：加州大学圣地亚哥健康科学
ACM阻碍心脏向身体其他部位泵血，是年轻人猝死的主要原因。这种疾病对运动员的影响尤为严重，他们在剧烈运动时可能会将心脏推向极限，却不知道自己患有这种疾病。
通讯作者、加州大学圣地亚哥医学院医学教授Farah Sheikh说："乍一看，你会认为这些人非常健康，因为他们活跃且定期锻炼，但不幸的是，他们出生时就带有削弱心肌细胞之间'胶水'的基因错误。"随着时间的推移，这些弱化的细胞被疤痕组织所取代。"当这些细胞开始失效时，心脏对每次心跳的压力变得越来越脆弱，这可能导致猝死或随着时间推移导致心力衰竭。"
ACM是由编码桥粒的基因突变引起的——桥粒是将心肌细胞相互锚定的蛋白质。Sheikh及其同事之前的研究导致开发了一种针对ACM最常见的基因突变plakophilin-2的基因疗法，该疗法目前正在1/2期临床试验中进行评估。然而，ACM可能由多个桥粒基因的突变引起，其中一些基因对当前的基因疗法方法来说太大，这留下了一个关键的未满足需求：需要能够针对更广泛患者群体的疾病机制的治疗策略。
遗传性心律失常性心肌病小鼠模型中心跳的心脏磁共振成像（MRI）视频，显示未经治疗（左）和经连接蛋白-43基因治疗后（右），说明受损心脏功能的修复。资料来源：加州大学圣地亚哥健康科学
在当前的研究中，研究人员没有试图修复每种ACM形式特有的基因突变，而是专注于恢复连接蛋白-43，这种蛋白质在所有形式的ACM患者中通常缺乏。连接蛋白-43对于维持心肌的电导率和重建心律至关重要，但此前尚未显示能够修复肌肉组织本身。
研究人员发现，在心律失常性心肌病小鼠模型中使用基因疗法恢复连接蛋白-43：
- 使其寿命延长一倍以上
- 改善了心脏泵血能力，并防止心脏扩大
- 显著减少心律失常并提高电导率
- 恢复了保持肌肉细胞相互连接的桥粒蛋白质，并纠正了心肌组织中的结构缺陷
更重要的是，这些结果甚至在疾病晚期接受基因治疗的小鼠中也被观察到。
该团队还在由ACM患者提供的诱导多能干细胞衍生的人类心肌细胞中测试了这种方法。与小鼠模型类似，恢复连接蛋白-43有助于心肌细胞保持完整，更正常地跳动，并重新获得强连接所需的蛋白质。
研究人员还发现证据表明，连接蛋白-43可能影响细胞核内的基因转录，刺激关键机械连接蛋白的产生。
"让我们惊讶的是，连接蛋白-43会进入细胞核，"Sheikh说。"这一发现表明，它可能有助于重新编程心肌细胞以加强其机械连接并改善心脏功能。连接蛋白-43不仅可能在电学上保持细胞在一起，而且在结构上也是如此。"
这一发现可能对ACM的治疗产生重大影响。
"我们发现，这些细胞连接的缺陷可以通过连接蛋白-43基因疗法进行纠正，"Sheikh说。"这让我们相信，这种方法可能对疾病的多种遗传形式具有更广泛的治疗潜力，因为它是一种常见的下游缺陷。从概念上讲，它提供了一种帮助将心肌细胞重新粘合在一起的方法，我们对此非常鼓舞。"
据Sheikh介绍，其他形式的心肌病和心力衰竭患者的心肌细胞中通常也缺乏连接蛋白-43，这打开了这种基于基因的疗法有朝一日可能适用于一系列心脏病的可能性。
"我们希望了解这种疗法可以在心脏病中广泛应用的程度，并确定治疗最有可能产生积极结果的时间窗口，"Sheikh说。
该研究的其他合著者包括：加州大学圣地亚哥分校的Jing Zhang、Fabian Zanella、Matthew W. Ellis、William H. Bradford、Erika Joana Gutierrez‑Lara、Tsui‑Min Wang、Kyohei Fujita、Charlize Duron、Ioannis Karakikes、Robert C. Lyon、Valeria Mezzano、Cassiano Carromeu、Yusu Gu、Alysson R. Muotri和Kirk L. Peterson；斯坦福大学医学院和斯坦福心血管研究所的Ioannis Karakikes；汉密尔顿健康科学和麦克马斯特大学人口健康研究所的Jason D. Roberts；伊利诺伊大学芝加哥分校的Jody L. Martin和加州大学旧金山分校的Melvin M. Scheinman。
出版详情
连接蛋白-43恢复缓解桥粒心律失常性心肌病，《循环》（2026）。DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.125.01380
期刊信息：《循环》
关键医学概念
间隙连接蛋白alpha 1 基因治疗 桥粒
临床类别
心脏病学 临床遗传学
引用：基因疗法有望治疗一种针对年轻运动员的致命心脏疾病（2026年1月26日）检索自2026年1月26日
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